1例心房颤动并发痛风发作患者自服NSAIDs诱发上消化道出血的用药分析与药学监护

李晓娟，张青霞

0 引言

瓣膜性心房颤动即合并机械人工瓣膜或中、重度二尖瓣狭窄(通常是风湿性的)的心房颤动，具有明确抗凝适应证，无需再进行栓塞风险评分，其抗凝药物推荐目前只有华法林[1-2]。抗凝治疗在降低心房颤动患者血栓栓塞事件风险的同时会增加出血事件的风险[3]，一项Meta分析显示,心房颤动患者长期服用华法林的胃肠道出血发生率为2.48%[4]。痛风作为心血管疾病常见的共患病，最近有研究表明,其与心房颤动相关[5]。在痛风急性发作期需及早选择抗炎止痛药物来缓解症状[6]。消化道出血后重启抗栓药物时机以及消化道出血患者伴发急性痛风抗炎止痛药物该如何选择是临床中需要解决的难点。笔者通过参与1例瓣膜性心房颤动并发痛风发作自服NSAIDs诱发上消化道出血患者的治疗过程，及时给予用药建议以及用药监护，为临床合理用药提供参考。

1 临床资料

患者，男，67岁，身高175 cm，体重76 kg，主因“间断黑矇、头晕3 d”于2021年5月8日入院。患者3 d前无明显诱因出现头晕、黑矇，伴四肢发冷无力，自觉意识清醒，无头痛、言语不清、肢体活动不利，无胸痛、恶心呕吐，症状持续2～3s可自行缓解。2 d前早上再次发作数次，症状同前，频率增加。心电图示:窦性心律，窦性停博最长时间达7 s。急诊以“心律失常”收入心内科。既往史：患者风湿性心脏病史20年，8年前因风湿性瓣膜病行二尖瓣置换术，术后规律服用华法林3 mg，qd，监测INR在1.5～2.5；高血压病史8年，最高160/80 mmHg，规律服用苯磺酸氨氯地平5 mg，bid，血压控制可；痛风病史8年，间断服用非布司他片(具体剂量不详)，患者20 d前因痛风发作服用双氯芬酸钠片(具体剂量不详)，服用约15 d后出现腹痛、黑便，无呕血，自行停用双氯芬酸钠片5 d，停用华法林3 d；慢性肾功能不全8年；贫血史8年，平时血红蛋白80～90 g/L。无吸烟饮酒史。过敏史、家族史均无特殊。

入院查体：体温36 ℃，呼吸20次/min，血压130/50 mmHg，心率78次/min，神清，精神可，双肺叩诊清音，语音传导正常，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心前区无隆起，未见异常博动，未触及震颤，未触及心包摩擦感，心律齐，心音正常，P2

入院诊断：1.风湿性心脏瓣膜病、二尖瓣机械瓣置术后、持续性房颤伴R-R长间歇，心功能NYHA II级；2.上消化道出血、中度贫血；3.血尿；4.痛风；5.慢性肾功能不全。

2 治疗经过

入院后禁食，立即给予注射用泮托拉唑钠40 mg静滴抑制胃酸治疗。入院第2天患者未诉不适，医师电话咨询药师上消化道出血治疗方案，药师结合患者病情并查阅相关文献[7-8],建议使用大剂量质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors,PPT),如泮托拉唑80 mg 静脉注射30 min+8 mg/h持续输注71.5 h，然后标准剂量40 mg静脉输注，2次/d，3～5 d，最后序贯口服标准剂量质子泵抑制剂，1次/d。医师接受建议。入院第3天，给予达肝素钠注射液(5 000 IU，q12h)抗凝治疗。入院第7天(5月14日)行永久起搏器植入术，术前早上停用抗凝药物，术后24 h后启用抗凝药物(达肝素钠)。入院第12天(5月19日)患者血常规：红细胞计数2.45×109/L，红细胞压积24.0%，血红蛋白78 g/L；肾功能：肌酐120 μmol/L(肌酐清除率：56.76 ml/min),尿酸427 μmol/L,尿素6.88 mmol/L。药师考虑到患者血压、心率、血红蛋白已平稳，并查阅相关文献[9],建议重启华法林(3 mg，qd)抗凝，密切监测INR值(基础INR值1.04)，医师采纳。入院第19天(5月26日)患者无特殊不适，血常规：红细胞计数2.28×109/L，红细胞压积22.4%，血红蛋白71 g/L，INR 1.28，患者病情平稳准予出院，院外继续监测INR值。

患者主因“右上肢及胸壁胀痛2 d”于2021年5月28日再次入院，诊断右胸前皮下血肿。患者入院血常规：红细胞计数1.71×109/L，红细胞压积 16.7%，血红蛋白54 g/L，INR 1.54，血管造影未见上肢动脉、静脉出血，经全院讨论考虑患者右胸仍有活动性出血，不能除外小血管分支、创面渗血，考虑与华法林相关，遂停用华法林。入院第8天行胸壁血肿清除术，将起搏器和连接线完整取出，并于胸壁伤口放置引流管一根，继续监测患者血常规及皮下血肿情况。入院第10天，考虑患者皮下血肿稍好转，血压、心率、血红蛋白(88 g/L)平稳，再次加用抗凝药物依诺肝素钠注射液(0.4 ml，qd)继续治疗，入院第30天，患者情况稳定，在依诺肝素钠注射液(0.4 ml，qd)的基础上加用华法林(3 mg，qd)，监护患者INR值,由于患者出血风险高、伤口血肿消除慢，最终INR控制在1.74，没有继续增加华法林剂量。住院期间再发急性痛风，医师咨询药师痛风急性期治疗方案。药师查阅相关文献并结合患者合并肾功能不全(肌酐清除率23.9 ml/min)，建议使用秋水仙碱(0.5 mg，qod)口服联合双氯芬酸二乙胺乳膏剂(适量，tid)外用，待痛风稳定约2周后，停用双氯芬酸二乙胺乳膏剂，继续使用秋水仙碱预防痛风再发，加用降尿酸药物别嘌醇(0.05 g，qd)，医师接受建议。患者住院期间痛风症状及时缓解，加用别嘌醇后尿酸水平持续下降，且未再发痛风。

患者第2次住院过程中出现持续的中性粒细胞减少(WBC最低降至1.67×109/L)，医生怀疑与别嘌醇相关，请临床药师会诊。临床药师排查相关用药，发现患者2次住院过程均出现中性粒细胞减少，排查可导致中性粒细胞减少的药物有PPI、秋水仙碱和别嘌醇。药师考虑患者上消化道出血使用PPI已近2个月，建议可先停用PPI，医师接受建议。停用PPI后第2天，中性粒细胞即上升至1.87×109/L，但第3天患者服用秋水仙碱后中性粒细胞又下降至1.61×109/L。药师考虑秋水仙碱导致的中性粒细胞减少可能性大，以及结合患者痛风进入稳定期，建议停用预防用药秋水仙碱，继续服用降尿酸药物别嘌醇，医师接受建议。停用第2天，患者中性粒细胞即上升至1.64×109/L，之后持续上升，停用第5天上升至1.88×109/L。患者未再发急性痛风。

3 讨论

3.1 房颤服用抗痛风药物诱发消化道出血的用药分析与药学监护 一项Meta分析显示,心房颤动患者长期服用华法林的胃肠道出血发生率为2.48%[4]。华法林导致出血事件的发生率因人群而异，服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝以及是否监测凝血有关[10]。房颤患者在抗凝治疗前需要评估出血风险，目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者出血风险的评估[10-11]。药物如联用抗血小板或非甾体类抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是HAS-BLED评分系统中易引起出血的因素之一。该患者在既往使用华法林期间未发生黑便、头晕等情况，在加用双氯芬酸钠后出现黑便。双氯芬酸钠是一种NSAIDs镇痛药，其胃肠道不良反应包括恶心、便秘、胃肠胀气、呕吐、腹痛、腹泻、消化不良、胃肠出血、胃肠穿孔、胃及十二指肠溃疡、出血、穿孔和梗阻等[12-15]。

NSAIDs相关消化道损伤的危险因素主要有以下几方面：高龄(年龄>65 岁)、大剂量 NSAIDs治疗(一般定义为处方推荐的最大剂量)、联合用药(同时使用低剂量阿司匹林、糖皮质激素或抗凝剂)、既往病史(主要指消化性溃疡或上消化道出血)、合并疾病(主要是心血管疾病、肾病等)、Hp感染及吸烟等[16]。NSAIDs与抗凝药合用使消化道事件风险增加6.4～19.3[17]。该患者为老年(年龄>65 岁)、合并使用非甾体类抗炎药双氯芬酸钠，HAS-BLED评分2分，但患者合并慢性肾病、贫血，提示出血风险高，且联合用药期间未预防性使用PPI或H2受体拮抗剂。因此，笔者考虑患者存在多种风险因素，华法林联合NSAIDs导致的消化道急性出血可能性大。

根据指南，口服华法林者发生严重出血时，停用华法林，并应输注凝血酶原复合物或新鲜冰冻血浆,如病情需要可考虑给予输入血小板治疗。患者入院INR值1.4，未给予维生素K1治疗，因血红蛋白低,给予输血治疗[3]。

关于NASIDs导致的消化道出血，临床药师查阅相关指南，建议给予注射用泮托拉唑钠(80 mg静脉注射+8 mg/h速度持续输注72 h，之后40 mg，q12h持续3～5 d)剂量调整，患者未出现黑便情况，潜血试验阴性，之后建议改成口服药物兰索拉唑钠肠溶胶囊(30 mg，qd)继续治疗[7-8，17-19]。

3.2 消化道出血后重启抗栓药物时机以及消化道出血患者伴发急性痛风抗炎止痛药物的选择 根据相关文献,抗栓治疗患者消化道出血稳定后，应该尽快恢复抗栓治疗，治疗时机应个体化处理，充分治疗下l周可能是合理的选择[9]。该患者在发现黑便7 d、停药3 d后入院，入院后给予抑酸治疗，因瓣膜性房颤血栓风险高，入院第2天给予华法林抗栓治疗，第3天考虑患者消化道出血未稳定以及拟行起搏器植入术，将华法林换成达肝素钠注射液(5 000 IU，q12h)过渡抗凝治疗。入院第12天，药师考虑患者病情平稳，血红蛋白在不输血情况下未见明显下降，建议重启华法林抗凝治疗，并密切监测INR值，待INR值达标立即停用达肝素钠注射液。

痛风急性发作期的抗炎镇痛治疗药物包括秋水仙碱、NSAIDs和糖皮质激素[20]。在抗凝的基础上加用NSAIDs和糖皮质激素均能导致胃肠道风险增加[16]。虽然秋水仙碱也能导致胃肠道不良反应，但检索CNKI、万方、维普等数据库，未发现在抗凝药物的基础上加用秋水仙碱导致胃肠道出血风险增加的报道。笔者考虑患者胃肠道出血风险高，以及结合患者肾功能不全(肌酐清除率23.9 ml/min)，建议服用秋水仙碱(0.5 mg，qod)。为快速缓解患者疼痛，短期外用NSAIDs。外用NSAIDs通过改变用药途径，在不降低镇痛效果的同时，可显著减少药物系统暴露量，提高NSAIDs的用药安全性[21]。

3.3 痛风稳定后长期治疗药物的选择及监护 根据指南，长期降尿酸治疗是根治痛风的关键[22]。因血尿酸波动可导致痛风急性发作，大多数痛风指南均不建议在痛风急性发作期开始时使用降尿酸药物，须在抗炎、镇痛治疗2周后再酌情使用，已服用降尿酸药物的患者急性发作期不建议停药。降尿酸药物的选择需个体化。目前别嘌醇、非布司他或苯溴马隆为痛风患者降尿酸治疗的一线用药。笔者考虑该患者合并肾功能不全，对于CKD4～5期[ eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)] 患者不推荐使用苯溴马隆。该患者心律失常，窦性停搏最长时间达7 s，非布司他心血管风险高于别嘌醇[23]，所以笔者推荐使用别嘌醇，根据患者肌酐清除率23.9 ml/min，建议使用别嘌醇0.05 g，qd。使用别嘌醇时，告知患者调整生活方式，并严密监测患者尿酸、肾功能、皮肤改变、血常规以及用药依从性。

国内外指南均推荐首选小剂量秋水仙碱(0.5～1.0 mg/d)预防痛风发作至少维持3～6个月[22]。该患者在加用别嘌醇后继续应用秋水仙碱，之后笔者及时识别药品不良反应而停用秋水仙碱。

3.4 PPI和秋水仙碱诱发中性粒细胞减少的识别和防范 笔者发现，患者2次住院过程均出现中性粒细胞持续下降，查阅患者所用药物说明书，注射用泮托拉唑、兰索拉唑肠溶胶囊、雷贝拉唑肠溶胶囊、秋水仙碱、别嘌醇均有中性粒细胞下降的描述[24-28]。由于患者消化道出血使用PPI已近2个月，患者消化道症状平稳，考虑溃疡愈合，笔者建议先停用PPI。由于停用后服用秋水仙碱再发中性粒细胞下降，笔者推测秋水仙碱致中性粒细胞减少的可能性大，且患者痛风症状已缓解，建议停用秋水仙碱，保留别嘌醇，停用秋水仙碱后，患者中性粒细胞持续上升。

临床中，医疗卫生人员要加强用药监护，及时识别药品不良反应，判断何种药物导致的不良反应，及时减量或停药，积极处理不良反应，提高用药安全性。

4 小结

该病例是在华法林抗栓治疗过程中，因痛风发作患者自行加用双氯芬酸钠导致上消化道出血。经过给予积极的抑酸、输血及低分子肝素抗凝治疗，药师评估分析病情稳定后建议重启华法林长期抗栓治疗，以及在此基础上伴发急性痛风时，药师考虑NSAIDs胃肠道风险高，选择使用抗痛风药物秋水仙碱口服以及NSAIDs外用等过程，患者最终病情平稳出院。药师积极参与治疗全过程，从药物机制、药物相互作用、患者临床特点等方面进行综合分析，协助医师制定最适合的抗栓、抗痛风治疗方案，及时识别药品不良反应，确保用药更规范、合理。