以反复胸水首诊全身多器官受累IgG4相关性疾病一例

许伊雯，龚晨，申潇竹，田昌荣，徐强，孙志超

作者单位：222006 江苏连云港，江苏大学附属连云港医院老年医学科(许伊雯、龚晨、申潇竹、田昌荣)，眼科(徐强)，病理科(孙志超)

IgG4相关性疾病(immunoglobulin G4 related disease，IgG4-RD)是一类病因、发病机制尚不明确的进行性自身免疫性疾病，其临床特点为受累器官弥漫性或局灶性肿大、硬化，血清IgG4水平升高，组织病理学以受累组织大量淋巴细胞和浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为主要特征。本文报道一例以反复胸水首诊并累及全身多器官的IgG4-RD，为临床医生认识并重视本病诊治提供借鉴。

1 临床资料

患者男，56岁，工人，因“体检时发现右侧胸腔积液1月”于2020年6月22日至本院胸外科住院诊治。患者既往有高血压病史8年，有烟酒嗜好，入院前查胸部CT示右侧胸腔积液(图1)。入院查血常规、肿瘤标志物未见异常、结核抗体及结核感染T细胞斑点实验均阴性。腹部超声示左肾轻度积水。遂予胸腔穿刺引流，胸水Rivalta试验阳性，胸水常规及生化基本正常，胸水葡萄糖稍偏高4.85 mmol/L，胸水培养未见抗酸杆菌，胸水肿瘤标志物未见异常。以“肺炎”给予抗炎治疗及胸腔引流10 d后出院。

出院1月后门诊复查，胸部CT再次提示右侧胸腔积液(图2)，以“胸水原因待查？”收入本院老年医学科，入院后血常规、肿瘤标记物、结核抗体、再次行胸腔穿刺胸水检查等结果较1月前均无明显变化，血生化提示肝肾功能均正常，白蛋白34.3 g/L，球蛋白46.1 g/L，白球比0.7，红细胞沉降率51 mm/h。以“结核性胸膜炎”予以“异烟肼、盐酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福喷丁胶囊”抗结核治疗3周后，复查CT示胸腔积液较前无减少，抗痨治疗无效，考虑结核性胸膜炎引起胸腔积液的可能性较小，但因用药时间过短不能排除结核性胸膜炎诊断。再次回顾病史并详细查体发现患者双上眼睑肿胀明显，可触及硬性肿物(图3)，左耳后、左侧腋窝均触及花生米大小淋巴结，无压痛。

图1 患者胸部CT示右下肺斑块影，右侧胸腔积液伴右下肺局部膨胀不全，右上肺大泡；纵隔淋巴结肿大

图2 复查胸部CT示右侧胸腔积液、纵隔淋巴结肿大

图3 患者双侧上眼睑外侧肿胀

完善浅表脏器超声检查：双侧眼眶眼球外侧混合回声包块；右锁骨下淋巴结肿大，双颈部探及淋巴结反应性增生、左腋窝淋巴结肿大。进一步完善头颅MR检查：(1)全副鼻窦炎性改变；(2)双侧泪腺明显肿大，考虑占位可能(图4)。胸腹部MR检查：左侧肾上腺形态饱满，左侧肾门占位可能(图5)；MRCP未见明显异常。骨髓穿刺活检结果未见异常。

图4 患者头颅MRI示双侧泪腺明显肿大及全副鼻窦炎性改变

图5 患者胸腹部MRI示左侧肾上腺形态饱满，左侧肾门异常信号

患者入院后多次查免疫报告提示IgG4异常增高，最高为32.20 g/L，明显高于本院正常值范围(0.03～2.01)g/L，伴补体C3、C4降低，综合临床资料分析，患者自身免疫性疾病可能性大。行右眼眶肿物切除，病理HE染色：组织腺体间质间见多量慢性淋巴细胞浸润及淋巴滤泡形成，伴间质纤维化(图6)。右眼眶肿物免疫荧光显示：IgG4阳性浆细胞与浆细胞的比值51.57%(图7)。

图6 患者眼眶肿物病理HE染色

图7 患者眼眶肿物病理免疫荧光

最后诊断为IgG4-RD，予“醋酸泼尼松40 mg/d”抗炎治疗。患者出院后服药1年逐步减量并停药，电话随访患者未再复发胸腔积液，无泪腺及浅表淋巴结肿胀。

2 讨论

IgG4-RD是近年来新命名的一种被国内外学者广泛接受的疾病，目前尚缺乏随机对照试验，IgG4-RD的诊断、管理和治疗仅限于基于专家意见的一组共识性声明。2011年，日本专家根据临床、血清学和病理学特征组合，将IgG4-RD分类为“确诊”、“拟诊”或“疑诊”，提出了综合标准。2015年，国际上才发表首个关于IgG4-RD诊治和管理的指南，即《IgG4-RD管理和治疗的国际共识指南》，本例患者满足确诊条件。

IgG4-RD患者的胸腔内病变在临床上并不罕见，包括支气管炎症、肺结节、间质性肺病、胸膜增厚、胸腔积液、淋巴结病变等。但大多数患者可无症状，仅在胸部影像学检查中意外发现；只有少数患者会出现呼吸道症状，包括咳嗽、气喘、胸痛和哮喘等。胸腔积液作为一种常见的临床表现，可源于各种疾病，包括充血性心力衰竭、肺炎、癌症和其他多种少见疾病。Murata等研究发现，在35例未确诊的胸腔积液患者中，有12例患者(34%)在随访期间被发现血清中存在高浓度的IgG4。Kasashima等研究表明，36%的特发性纤维炎性胸膜病变患者符合IgG4-RD确诊标准，且IgG4相关性胸膜病变患者中有75%的患者存在胸腔积液，说明胸腔积液是IgG4相关胸膜病变的常见临床表现。

IgG4-RD是多脏器受累的慢性炎症性病变，国内报道的IgG4-RD最常受累器官是淋巴结，可累及颈部、锁骨上、纵隔、肺门、腹部、腋窝或腹股沟等多部位的淋巴结。本例患者IgG4-RD出现全身多处淋巴结肿大，包括右锁骨下、双颈部、左腋窝以及纵隔淋巴结。IgG4-RD累及眼部的临床表现包括眼睑肿胀或肿块、眼球突出、复视或眼球运动受限、眼眶疼痛、视力下降等，且68%的患者是双侧发病。眼部受累症状出现前的持续时间差异较大，平均持续时间从4个月到61个月不等，约半数病例为亚急性或隐匿性发病，眼眶肿块的症状逐渐发展，通常极少或无炎症性表现，导致该病极易漏诊、误诊。IgG4-RD累及肾脏包括IgG4相关肾小管间质性肾炎、IgG4相关膜性肾病以及其他肾小球性疾病、腹膜后纤维化、肾脏炎性假瘤、慢性硬化性肾盂炎、肾动脉炎等，发病率较低，约为0.9～3.1/100万，男性多于女性，肾穿刺活检可见大量IgG4+浆细胞浸润、肾小管间质席纹状纤维化或鸟眼样改变是其典型的病理特征。

IgG4-RD患者发生恶性肿瘤的风险增高，淋巴瘤毫无疑问包括在内，原因可能是淋巴组织活化和增生以及慢性抗原刺激。淋巴瘤诊断常与IgG4-RD同时或在IgG4-RD诊断之后，这些“起源于”IgG4-RD的淋巴瘤具有明显特征：年龄范围为48～90岁，大多数为60～70岁，男性是女性的3倍，最常受累部位为眼眶。本例患者大致符合上述特征，同时存在淋巴结肿大、胸腔积液及肾门占位性病变，因此行骨髓穿刺活检以排除淋巴瘤诊断。

2019年，ACR和EULAR的专家制定了IgG4-RD的分类标准，不仅对IgG4-RD的诊断进行分类，也对其治疗提出了指导意见。指南提出，所有有症状、病情活动的IgG4-RD患者都需要治疗，一部分无症状IgG4-RD患者也需要治疗。除非存在禁忌证，否则糖皮质激素是所有病情活动、未经治疗的IgG4-RD患者缓解诱导治疗的一线用药。常用的初始治疗为泼尼松30～40 mg/d。初始激素治疗总体反应率较高，1年缓解率为61%。但有文献指出，患有多器官疾病、血清IgE、嗜酸性粒细胞及肥大细胞升高的患者复发风险较高，在激素减量或停用后，约2/3的患者会在3.5个月内复发。因此，激素应在几个月内逐渐减量，以防止复发。一项针对15个研究的Meta分析表明，糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗比糖皮质激素单药治疗复发率低。本例患者服用糖皮质激素一年并逐渐减量，迄今未见复发，但远期预后如何、是否会并发淋巴瘤等，仍需更长时间的随访。

本例患者因体检时发现胸水就诊，无不适症状，起病隐匿，且胸水反复出现。在病程中先后发现纵隔、左侧腋窝、左耳后及右锁骨下等全身多处淋巴结肿大，同时查体及辅助检查发现双眼睑外上方及左肾门占位，左肾上腺及全副鼻窦慢性炎性改变。患者“白球比倒置、IgG持续升高，补体降低”，是本例诊断的突破口，考虑免疫相关全身慢性炎症性疾病可能性大，经病理活检，最终诊断IgG4-RD。占位病变性质考虑炎性假瘤，主要需同淋巴瘤相鉴别，通过行骨髓穿刺病理检查协助排除淋巴瘤诊断。