系统性硬化症重叠类风湿关节炎患者的临床特征

侯月盈，周佳鑫，侯勇，李梦涛，徐东，曾小峰，张奉春

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一种病因不明、以微血管病变和皮肤及内脏纤维化为特征的自身免疫性疾病。SSc可以与其他结缔组织病同时存在，包括系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)等，称为重叠综合征。国外报道，6.4%的SSc患者伴有重叠综合征，其中SSc重叠RA(SSc-RA)最为常见(3.9%)。有研究显示SSc-RA是一类具有独特遗传、免疫和临床特征的疾病，其HLA-DR3、HLA-DR7和DR11、DRw53的频率显著高于RA患者，而共享表位HLA-DR1和DR4等位基因频率显著高于单纯SSc和健康对照。目前关于SSc-RA患者的研究较少，不同研究的临床特点存在差异，缺乏中国资料。本研究希望通过对北京协和医院SSc-RA患者的临床特点进行分析，了解SSc-RA患者的临床特征，提高临床医生对SSc-RA的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2002年8月到2021年2月北京协和医院住院和门诊诊治的SSc-RA患者，同时按照1∶3的比例匹配年龄、性别后抽取资料完整的中国国家风湿病数据中心(Chinese Rheumatism Data Center，CRDC)数据库中未重叠其他疾病的SSc患者(单纯SSc)作为对照，对临床表现和实验室检查进行分析。所有病例均符合1980年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)或2013年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(European League against Rheumatism，EULAR)制定的SSc分类标准，RA均符合2009年ACR/EULAR制定的RA诊断(分类)标准。患者资料包括一般资料、疾病分型、临床表现、实验室检查、肺功能、治疗等。

1.2 统计学处理

2 结果

2.1 一般状况

SSc-RA患者共18例，均为女性，平均年龄(44.5±10.4)岁，SSc发病年龄为(39.0±7.0)岁，SSc中位病程26.5(11.0- 72.0)月。RA发病年龄为(35.5±8.2)岁，RA先于SSc起病者更常见(10例)，同时起病者3例。SSc-RA患者中弥漫型硬皮病(diffused cutaneous SSc，dcSSc)占44.4%，较单纯SSc的22.2%更高(=0.068)。

2.2 SSc相关临床表现

SSc-RA患者中关节炎(100.0%18.5%，<0.001)、反流性食管炎(66.7%37.0%，=0.028)发生率显著高于单纯SSc患者，镜下血尿(0.0%25.0%，=0.039)发生率显著低于单纯SSc患者，其他临床症状两组者未见统计学差异(表1)。

表1 SSc-RA和单纯SSc患者一般状况和临床表现比较

2.3 实验室检查

SSc-RA中血沉(ESR)增快(女性20 mm/h以上，男性15 mm/h以上)、超敏C反应蛋白(hsCRP)升高(hsCRP>10 mg/mL)的患者显著多于单纯SSc患者[77.8%(14/18)47.1%(24/51)，=0.030；50.0%(9/18)13.2%(5/38)=0.006]。SSc-RA中100%(17/17)类风湿因子(RF)阳性(RF>20 IU/mL)，显著高于单纯SSc患者的36.4%(4/11)(<0.001)；余抗体未见显著差异(表2)。SSc-RA患者用力肺活量(FVC)Act/ActPred[(74.0±17.0)%(86.6±14.4)%，=0.043]和一秒用力呼气量(FEV1)Act/ActPred[(67.5±13.4)%(85.1±13.7)%，=0.003]显著低于单纯SSc患者；肺总量(TLC)Act/ActPred[(75.9±18.0)%(90.1±18.9)%，=0.069]和弥散量(Dlco)Act/ActPred[(53.4±19.3)%(65.5±19.5)%，=0.110]无显著差异。

表2 SSc-RA和单纯SSc患者自身抗体阳性比较[n(%)]

2.4 治疗及随访

SSc-RA患者88.9%使用了激素，治疗用药与单纯SSc患者无显著差异(表3)。

表3 SSc-RA和单纯SSc患者治疗比较[n(%)]

对18例SSc-RA患者中10例进行了随访，平均随访时间(末次随访时间与入组时间间隔时间)(75.8±54.5)月。末次随访时25%(2/8)有关节肿痛，ESR增高66%(6/9)，hsCRP升高20%(2/7)。末次随访时雷公藤多苷、甲氨蝶呤和托法替布这三种RA常用治疗药物应用较前增多(表4)。

表4 SSc-RA患者随访资料

3 讨论

SSc-RA作为一类独特的疾病，目前相关研究较少，多为个案报道和描述性研究。欧洲报道其发生率最高为6.4%，亚洲泰国报道达13.2%，尚无中国的资料。既往研究发现，SSc-RA与单纯SSc临床表型较为类似，严重脏器受累(如肺间质纤维化、肺动脉高压)两者间无明显差异。除了关节炎外，本研究显示近三分之二的SSc-RA患者出现反流性食管炎，显著高于单纯SSc患者。考虑到RA用药时间需更长，对于这些患者应用药物治疗时，更需关注药物可能会加重原有的胃肠道症状。此外，也有文献报道，SSc-RA患者神经系统受累更常见，但本研究未对此症状进行分析。

虽然未达到统计学差异，但本研究显示SSc-RA患者出现肺间质病变的比例更高，这与SSc-RA肺功能FVC和FEV1更低相符合。RA患者肺间质病变并不少见，文献报道患病率为7.7%～67%，以寻常型间质性肺炎为主，后者对治疗反应较差，预后较差，是RA的主要死亡原因。此外，抗环瓜氨酸肽抗体、基因突变、吸烟等因素参与了RA-ILD的发病机制。SSc-RA患者抗CCP抗体阳性率较高，这可能导致出现肺间质病变的风险进一步增加。肺间质病变也是SSc的常见表现以及导致死亡的主要原因。此外，本研究发现SSc-RA患者的肺功能较单纯SSc患者差，这可能与SSc-RA患者肺间质病变发生率更高有关。因此，对于SSc-RA的患者更应关注肺间质病变的发生和进展。

本研究显示SSc-RA患者炎症指标(ESR和hsCRP)升高和RF阳性更为常见，这与RA作为一种炎症性关节炎，而SSc主要为微血管病和纤维化因而炎症不突出可能有关。本研究所有SSc-RA患者RF均阳性，86.7%的患者抗CCP抗体阳性，而既往报道SSc-RA患者RF和抗CCP抗体阳性率也较高(73%和82%)，且抗CCP抗体在SSc-RA患者中更常见。此外，研究显示最初抗CCP抗体阳性的SSc患者在SSc诊断后2～5年才诊断RA，与之前报道的抗CCP抗体阳性到出现RA延迟可高达9年相一致。提示对于有关节症状的SSc患者，筛查抗CCP抗体对于早期发现RA从而早期加强治疗是非常重要的。此外，在进行抗CCP抗体和RF检查的同时进行放射学检查有助于鉴别SSc关节病变和SSc-RA。

国外报道，SSc-RA患者更多接受过激素、甲氨蝶呤和生物制剂治疗，但本研究入组时并未发现两者之间有差异，其原因可能与国内糖皮质激素和甲氨蝶呤在SSc皮肤硬化治疗中应用较多有关，而生物制剂因为价格原因应用相对较少。由于本研究为回顾性分析，无法得到DAS28结果，但从10例患者末次随访可以看到，仍有66%的患者存在血沉增快，25%的患者存在关节肿痛；而从随访时治疗药物可以看到，患者末次随访时增加的治疗药物主要为雷公藤多苷、甲氨蝶呤和托法替布这些针对RA的药物，提示这些患者的RA治疗效果可能并不满意。国外报道，尽管67%的SSc-RA患者应用了生物制剂，95%应用了甲氨蝶呤，末次随诊时只有近一半的患者(48%)得到缓解(DAS28-CRP<2.6)。因此对于SSc-RA患者早期诊断和治疗就显得非常重要。

综上，SSc-RA患者更易出现反流性食管炎，更需关注药物可能会加重原有的胃肠道症状。其炎症指标更高，对于SSc合并关节炎的患者早期进行RF和抗CCP检查以及放射学检查有助于早期发现RA，给予更积极的抗炎症治疗。