不确定型UIP并肺动脉栓塞1例及文献复习

龙运芝 饶珊珊 谭宇 张湘燕 邵松军

特发性肺纤维化合并肺动脉血栓栓塞属于少见疾病，本文报道1例不确定型普通型间质型肺炎合并肺动脉栓塞。该患者2年前因咳嗽、活动后胸闷、气促先后多次就诊外院，未明确诊断，此次呼吸困难加重就诊我院，复查HRCT提示肺纤维化进展，行冷冻肺活检，病理结果提示普通样型间质性肺炎，排除继发因素后，明确诊断特发性肺纤维化，使用吡非尼酮治疗3月，病情相对稳定。此次因胸闷、气促加重入院，初诊为特发性肺纤维化急性加重，予甲泼尼龙琥珀酸钠及哌拉西林他唑巴坦治疗后症状未缓解，行肺动脉CT检查发现双肺肺动脉多发栓塞灶，予低分子肝素抗凝治疗，胸闷、气促症状缓解，病情平稳后出院，目前正在随访中。现对该病例诊疗过程结合文献复习进行总结。

病例资料

患者男，71岁，已婚，无业。因“咳嗽伴胸闷、气促2年，加重3天”入院。既往高血压病史7年，长期口服硝苯地平缓释片(10mg/天)，血压控制尚可。吸烟20+年，15支/天，已戒10年。患者2年前无明显诱因出现咳嗽，偶咳少许白色粘液痰，爬楼梯、快走后胸闷、气促明显，无胸痛、心悸、黑朦、晕厥等不适，曾多次就诊外院，予抗感染等治疗后症状未见明显好转；数月前活动后胸闷、气促再发加重，就诊当地某三甲医院，行肺部CT检查提示间质性肺炎，予口服泼尼松治疗半年。3月前患者上述症状加重，遂就诊我院，行气管镜下冷冻肺活检，送检广州医科大学附属第一医院病理结果回示普通样型间质性肺炎，排除其他继发因素后，最后明确诊断特发性肺纤维化，予吡非尼酮抗纤维化及对症支持治疗症状减轻后出院。3天前患者受凉后咳嗽加重，伴有咳少量白色粘液痰，感胸闷、气促加重，稍活动后即出现，无畏寒、发热，无胸痛、心悸、咯血，遂就诊我院门诊，为进一步治疗收治入院。入院查体：T 36.3℃，P 100次/分，R 23次/分，P 121/81 mmHg，神志清，急性重病容，口唇轻度发绀，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双下肢无水肿。辅助检查：(2020年2月24日)肺功能：中-重度限制性通气功能障碍，弥散功能中度减退。(2020年2月23日)肺部高分辨CT:1)双肺间质性肺炎，右肺为著，右肺上叶支气管扩张。2)纵隔多发淋巴结显示，部分增大。(2020年2月25日)肺泡灌洗液分类计数：(肺泡灌洗液LCT)查见：该标本由上皮成分及炎细胞成分共同构成：1)上皮细胞成分占总体细胞约20%：包括鳞状上皮细胞、纤毛柱状上皮细胞，2)炎细胞成分占总体细胞约80%：以下为炎细胞分类：其中组织细胞约80%、中性粒细胞约15%、淋巴细胞约5%。(2020年2月28日广州医科大学附属第一医院) 肺组织病理:符合普通样型间质性肺炎。类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体谱、肌炎抗体谱未见异常。此次入院后辅助检查：凝血机制示凝血酶原时间 11.1 sec，凝血酶原INR值 0.96，部分凝血酶原时间 33.6 sec ↑，凝血酶时间 26.0 sec ↑，血纤维蛋白原量 1.95 g/L，D二聚体 0.34 μg/mL，纤维蛋白降解产物 1.2 μg/mL。血气分析：(FiO229%)PH 7.37 PCO248 mmHg, PO2119 mmHg。白细胞、中性粒细胞百分比及绝对数，高敏肌钙蛋白I、C反应蛋白、电解质、BNP、心肌酶谱等检查未见异常。血沉 18 mm/h ↑，心电图：窦性心律。常规心脏超声检查：心脏形态结构及瓣膜形态活动未见明显异常。左室舒张功能正常，左室收缩功能测值正常。(2020年6月7日)肺部高分辨CT平扫:1)双肺间质性肺炎较前加重，右肺多发支气管扩张较前加重。2)新增纵隔积气。3)纵隔淋巴结稍肿大，部分较前稍减小。

结合患者病史及辅助检查，考虑特发性肺纤维化急性加重，予氧疗、哌拉西林钠他唑巴坦钠、复方磺胺甲噁唑片及伏立康唑片抗感染，并予甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg 静滴 qd治疗5天后改为40 mg 静滴 qd 7天，经上述治疗后患者胸闷、气促未见明显好转，遂复查(2020年6月15日)肺动脉CT成像:1)右肺上叶尖后段肺动脉、左肺下叶前外底段肺动脉管腔内见片状密度减低影，肺动脉栓塞征象。2)提示肺动脉高压。诊断急性肺栓塞 低危组，予依诺肝素钠 100U/Kg Q12 h抗凝治疗，胸闷、喘息症状缓解，病情平稳后出院，目前正在随访中。现对该病例诊疗过程，结合文献复习进行总结。

讨 论

特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)以进行性呼吸困难伴有刺激性干咳为特点，体查双肺可闻及Velcro啰音，典型的普通型间质型肺炎(usual interstitial pneumoniae，UIP)影像学特征是胸膜下、双肺底分布为主的弥漫性网格影、蜂窝状影，可伴有牵拉性支气管扩张，病理表现为普通型间质性肺炎，其发病率和患病率在世界范围内呈上升趋势，诊断后，中位生存时间为2～3年[1]。美国胸科协会联合欧洲呼吸病学会、日本呼吸病学会及拉丁美洲胸科协会，联合发布了2018特发性肺纤维化诊断指南，指南对肺活检方面的内容指出[2]：(1)对首次就诊、原因不明确的间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)且怀疑IPF，HRCT上表现为可能UIP、不能确定UIP以及其他非UIP诊断的患者，建议行支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)细胞学分析、外科肺活检(surgical lung biopsy，SLB)，对经支气管肺活检(tranbronchial lung biopsy，TBLB)和冷冻肺活检(transbronchial cryobiopsy，TBCB)未形成推荐意见。(2)对于初诊怀疑IPF的ILD，HRCT表现为UIP的，建议不做BAL细胞学分析、SLB、TBLB和TBCB。指南[2]指出高分辨率CT(HRCT)及肺功能检查，能诊断IPF，但对某些影像学不典型的UIP，极难明确诊断，可能易延误诊疗，当并发症出现时，更易误诊为IPF急性加重而误治。该患者2019年6月首次影像学CT提示右肺多发实变影，右上肺为主，右下肺可见牵拉性支气管扩张，为不确定型UIP，当时未行活检明确诊断，予口服激素治疗。治疗半年后，(2020年1月18日)复查肺部CT，提示右肺上叶实变增加，右肺下叶见蜂窝样改变，均以单侧肺为主。2020年2月病情加重，就诊我院，肺部CT见双肺间质性改变，双下肺见蜂窝样改变，右肺显著。由于该患者影像学分布情况，并不是典型的UIP(见图1)，为明确诊断，根据2018年指南提示[2]对该患者行右肺下叶冷冻肺活检，并进行肺泡灌洗液计数。该肺泡灌洗液计数结果提示以炎症细胞，特别是中性粒细胞为主；广州医科大学附属第一医院，肺组织病理镜下见支气管扩张，肺组织结构大部分破坏，见蜂窝肺及纤维母细胞灶，较多的淋巴细胞浸润，支气管动脉管壁增厚，提示普通样型间质性肺炎伴有肺动脉高压。结合该患者抗体筛查，肺功能检查结果，明确诊断IPF。此次入院因受凉后咳嗽、咳痰、胸闷、气促再发，加重入院，是否发生特发性肺纤维化急性加重？特发性肺纤维化急性加重(Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis，AE-IPF)指患者出现了不明原因的呼吸功能恶化，影像学快速进展。2019年AE-IPF诊断和治疗中国专家共识指出[3]：(1)既往或当前诊断IPF；(2)通常在1个月内发生的呼吸困难急性恶化或进展；(3)胸部HRCT表现为，在原来网状阴影或蜂窝影等UIP型表现背景上，新出现双肺弥漫性 GGO 和(或)实变影；(4)排除心力衰竭或液体负荷过重。AE-IPF的病因目前不清，但可能与感染、误吸、肺部手术等诱因引起的急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)有关，目前尚无特异性的实验室检查项目可以诊断AE-IPF，但对怀疑AE-IPF者，实验室检查对于鉴别诊断、合并症处理、潜在诱发因素评估非常重要。AE-IPF预后欠佳，中位生存期约为3～4个月，虽然有许多文献报道了AE-IPF的治疗方法，但这些研究多数规模较小且没有对比性，目前并无最佳治疗AE-IPF方法[3-4]。有研究提示尼达尼布可能会降低AE-IPF的风险，并且该实验数据提示尼达尼布能改善AE-IPF的预后[5]，但这些数据尚需进一步的试验去证实。

图1 肺部CT检查结果

图2 右肺下叶冷冻肺活检病理结果(HE染色×100)

而该患者影像学CT并不符合AE-IPF，结合此次入院患者血像感染指标升高不显著，不支持AE-IPF诊断，但患者HRCT提示纵隔积气，表示存在纵隔气肿(pneumo-mediastinum，PM)。纵隔气肿可能为自发性、外伤性或医源性引起，相较于IPF常见的肺癌、肺气肿、肺动脉高压等合并症，纵隔气肿极少见，查阅国内外文献，仅见极少数病例汇报，且发生纵隔气肿的IPF患者，几乎均有使用糖皮质激素史[6]。目前对于间质性肺疾病与纵隔气肿的研究在结缔组织相关间质性疾病中较多见，自发性纵隔气肿是结缔组织疾病的一种严重并发症，患者可有发热、气促等表现，其中并发PM最常见的结缔组织疾病为皮肌炎/多发性肌炎，运用激素治疗可能更易发生PM[7]，在另一项研究里亦发现，肺部影像学以空腔样表现为主的原发性干燥综合征患者，同样易并发PM，且该研究组患者多数使用激素治疗[8]。本例患者亦有长期使用激素病史，猜测患者纵隔气肿可能与其长期使用激素及剧烈咳嗽有关。

肺栓塞是内源性或外源性栓子堵塞肺动脉或其分支引起的一组疾病总称，其中肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism, PTE)是最常见的类型，PTE发病率高且致死致残率很高，患者临床表现不典型，多有呼吸困难、气促、胸痛、咳嗽、咯血等表现，主要与栓塞面积大小、栓子性质以及患者基础情况有关，与多种心血管疾病及肺部疾病难以鉴别，部分患者甚至以晕厥、抽搐等神经系统表现来院就诊，所以辅助检查在PTE的诊断上尤为重要。在临床上常用到的诊断相关辅助检查，有血浆D-二聚体、血气分析、心肌损伤标记物及心电图、心脏彩超，确诊主要依靠肺动脉CT(CTPA)、肺动脉造影及肺核素肺通气/灌注(V/Q)显像等辅助检查[9]。对于IPF患者，血清D-二聚体的升高，除了需要排除肺栓塞或合并肺栓塞，同时需注意AE-IPF发生率亦增高[10]。引起PTE的栓子多来源于下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)，而DVT与PTE本质为同一疾病在不同部位及病程中的表现，两者合称为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)[9, 11]。

IPF与PTE、PM均具有呼吸困难、气促、胸闷及咳嗽等表现，本例患者主要表现为咳嗽伴胸闷、气促，无胸痛、咯血等表现，此次因病情加重入院，入院后查体，心脏查体未见异常，无双下肢不对等肿大，入院后D-二聚体未见升高，心肌酶谱、肌钙蛋白I未见异常，血气分析无低氧及低碳酸血症表现，心电图未见典型肺栓塞表现，心脏彩超未见异常，入院后行肺部高分辨CT亦无肺栓塞表现，但可见少量纵隔气肿。因患者纵隔气肿量少，患者症状加重，我们首先考虑诊断特发性肺纤维化急性加重。对于该患者，呼吸困难原因我们很容易就误认为AE-IPF，但我们忽略了一个重要内容，那就是肺栓塞临床表现多样，与特发性肺纤维化均常见呼吸困难、干咳等表现，且IPF易发生栓塞性疾病[12-13]，两种疾病有可能共同存在，加重患者呼吸困难。

临床上对PTE的疑诊，常依靠患者的临床表现、VTE高危因素以及D-二聚体的升高。临床上以500 ug/L为界值，低于500 ug/L则为阴性，本例患者D-二聚体阴性，我们首先便放下了警惕。事实上，虽然D-二聚体诊断PTE敏感性达92%～100%，但作为交联纤维蛋白的产物，D-二聚体作为纤维蛋白溶解过程的标记物，临床上感染、手术、肿瘤等都可引起增高，且随着年龄增加，D-二聚体升高水平特异性也下降，故而对PTE诊断特异性不高，但对于临床症状不典型的非高危患者，可用作排除诊断[9, 14]。其次，该患者心电图未见QRS波、T波改变。PTE常见的临床表现有V1～V4的T波倒置，SI、QIII、TIII组合或单独出现，同时也可能有不完全性右束支传导阻滞、肺性P波等可能，只有少部分患者可见典型的SIQIIITIII改变，总体而言，表现并不典型[9, 15]。该患者心电图未见任何QRS波、T波改变，进一步促使我们忽略PTE可能。再次，该患者入院时双下肢无疼痛、不对等肿大等表现，并无VTE相关体征，我们进一步忽略了PTE与IPF并存可能。最后，该患者肺部CT可见纵隔积气，我们认为纵隔积气加重了患者的呼吸困难，由于患者的各项表现都可解释，我们接诊患者时并未考虑合并PTE。

该患者入院后结合病史及辅查，初步考虑为AE-IPF，入院后便予氧疗，哌拉西林钠他唑巴坦钠、复方磺胺甲噁唑片、伏立康唑片抗感染，并用乙磺酸尼达尼布联合吡非尼酮抗纤维化，国际和国内关于IPF治疗指南推荐酌情使用激素治疗急性加重患者[3, 12]，但是无明确的证据支持[3]。本患者予加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80mg 静滴 qd治疗5天后改为40mg 静滴 qd 7天。经上述治疗后患者胸闷、气促未见好转，患者呼吸困难的主要原因，真的是AE-IPF吗？经过抗感染及激素治疗后，患者胸闷、气促症状缓解不明显，患者D-二聚体虽不高，但不除外PTE可能。再次复习患者病史及检索相关文献，曾有多个研究提示相较于对照组，IPF患者有更高的VTE风险[16-18]，且患者近期因活动后胸闷、气促加重，卧床休息，目前呼吸困难，需警惕PTE可能，完善CTPA检查，最终确诊PTE，结合患者临床特点以及辅助检查，分组为低危组；依据2018年中国肺血栓栓塞症的诊治与预防指南[9]，住院期间给予依诺肝素钠 100 U/kg Q12 h,抗凝治疗，经治疗后患者病情平稳后出院。针对患者出院后抗凝药物选择，复习相关文献提示在一项大规模队列研究中对比了直接口服抗凝药物和华法林治疗对间质性肺病结果的影响，其中华法林增加了死亡率，直接口服抗凝药对间质性肺病无移植生存率没有影响[19]。依据我国PTE指南和文献报道，该患者出院后口服利伐沙班片抗凝治疗。针对患者IPF，该患者入院前长期服用吡非尼酮，考虑到该药有呼吸困难的不良反应[20]，且对吡非尼酮及尼达尼布的META分析提示[21]，虽然两种药物均能有效的减少用力肺活量的下降且安全性良好，但只有尼达尼布对急性加重和死亡风险有显著的保护作用，故而继续予乙磺酸尼达尼布软胶囊抗纤维化治疗。

总 结

通过对本例患者诊治过程，应该认识到，特发性肺纤维化易合并栓塞性疾病，对于该类疾病患者，如出现呼吸困难加重，需警惕是否合并急性肺栓塞。其次，对于临床症状明显的患者，D-二聚体阴性，不应该作为排除急性肺栓塞的依据，应根据患者实际情况，完善相关辅助检查，减少误诊及漏诊可能。出院后随访至今(2021年12月31日)，患者一般情况良好，病情平稳。