成人支气管哮喘与代谢及炎症因子的相关性研究

李婧旸 汪六庆 魏雪 荣光生,3 钱晓君,3

支气管哮喘是一种呼吸道异质性疾病，影响着全球将近3亿人。这种疾病的增长速度惊人，我国20岁以上的人群哮喘患病率达4.2%，人数将近4570万[1-2]。研究发现哮喘患者存在代谢紊乱和不同的表型，其中过敏性哮喘是一个重要的表型[3]。哮喘气道炎症主要表现为气道内炎症细胞过度浸润，包括嗜酸性粒细胞、辅助T (Th) 2淋巴细胞、肥大细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。而Th2细胞中，IL-4、IL-5、IL-6和IL-13等细胞因子相互作用，促进B细胞体液免疫[4]，导致肺嗜酸性粒细胞的增多。有研究表明哮喘和代谢综合征之间存在联系。目前国内外研究青少年血脂、代谢因子及炎症因子与哮喘的关系比较多，结果差异较大。本研究对成人哮喘与代谢及炎症因子的相关性进行分析。

资料与方法

一、研究对象

选取2019年1月至2021年11月在合肥市第三人民医院呼吸内科住院的134例支气管哮喘急性发作期病人为研究对象，年龄大于18岁，诊断符合2016年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[5]。另收集我院健康体检的120例成人作为健康对照组，年龄均大于18岁，无哮喘及过敏性疾病病史。

二、研究方法

收集所有研究对象血液标本，住院病人血液均于患者入院第二天清晨空腹抽取。选用肝素钠真空采血管采集静脉血3 mL，EDTA真空采血管采集静脉血2 mL。使用德国西门子公司ADVIA2400生化检测仪测定TC、TG、VLDL、LDL、HDL、UA、HCY、GLU和CRP水平 ，使用迈瑞公司BC-6900全自动血细胞分析仪测定WBC、NEUT、 EOS、EOS%水平，使用瑞士罗氏E411测定IL-6水平。过敏原检测使用赛默飞公司的全自动体外过敏原检测系统(Phadia100)和配套试剂CAP对总IgE、Phadiatop sIgE进测。Phadiatop检测项目包括：尘螨、粉尘螨、毛皮屑、狗皮屑、马皮屑、梯牧草、多主枝孢、普通白桦树、油橄榄、艾蒿、药用墙草，检测结果血清sIgE ≥ 0.35 kUA/L即被认为阳性。

三、统计学分析

结 果

一、基本情况

哮喘组与健康对照组在年龄、性别上比较，差异无统计学意义(P>0.05) (见表1)。根据患者病史、血清过敏原检测及总IgE检测结果[6-7]将哮喘患者分为过敏性哮喘 (n=51) 和非过敏性哮喘 (n=83) 两组，与过敏性哮喘相比，非过敏性哮喘组年龄较大 (P<0.05)，两组性别比例相似 (见表2)。

二、成人哮喘组与健康对照组代谢及炎症因子的比较

1 成人哮喘组与健康对照组血脂水平比较 成人哮喘组中，总胆固醇 (TC) 的中位数为4.42 mmol/L, 95%置信区间为3.92～5.27 mmol/L, 而健康对照组中位数为4.87 mmol/L，95%置信区间为4.26～5.44 mmol/L，哮喘组总胆固醇明显低于健康组，两组之间差异有统计学意义(P=0.001)。哮喘组甘油三酯 (TG) 的中位数为0.84 mmol/L，95%置信区间为0.56～1.25 mmol/L，而健康对照组的中位数为1.35 mmol/L，成人哮喘组TG远低于健康对照(P<0.05)。健康对照组中，极低密度脂蛋白 (VLDL)中位数为0.62 mmol/L，是成人哮喘组的1.6倍 (中位数：0.38 mmol/L )，差异有统计学意义 (P<0.05)。两组之间高密度脂蛋白 (HDL) 和低密度脂蛋白 (LDL) 无明显差异(见表1)。

2 成人哮喘组与健康对照组代谢水平比较 哮喘患者与健康对照中，血糖(GLU )、尿酸(UA )、同型半胱氨酸(HCY )等代谢相关因子均有明显差异(P<0.05 )，其中哮喘组UA (279.00 umol/L ) 和HCY (7.28 umol/L )均低于健康组 UA(351.60 umol/L)和HCY(12.00 umol/L)，而健康组GLU (5.60 mmol/L)高于哮喘组 (5.04 mmol/L)(见表1)。

3 成人哮喘组与健康对照组炎性因子之间比较 两组血常规的比较中，白细胞 (WBC )、中性粒细胞绝对值(NEUT )、嗜酸性粒细胞绝对值 (EOS )以及嗜酸性粒细胞百分比 (EOS% )均有统计学意义(P<0.05 )，其中哮喘组WBC和NEUT均高于健康组，而EOS和EOS%均低于健康组(见表1)。

表1 哮喘与健康人基本信息、代谢及炎症因子比较

三、过敏性哮喘与非过敏性哮喘代谢及炎症因子的比较

我们比较了过敏性哮喘与非过敏性哮喘之间血脂水平的差异，发现两组哮喘组之间TG和VLDL之间有显著差异，过敏性哮喘组TG (0.72 mmol/L)和VLDL (0.33 mmol/L) 均低于非过敏性哮喘 TG(0.89 mmol/L)，VLDL(0.40 mmol/L)。不同表型哮喘中，LDL、HDL、TC、UA、GLU、HCY、LDH等血脂及代谢相关因子均无差异。我们还比较了炎症因子，发现过敏性哮喘组中白介素-6(IL-6)浓度为2.12 pg/mL，远远低于非过敏性哮喘4.17 pg/mL，差异明显，有统计学意义(P<0.05)。非过敏性哮喘中CRP浓度(5.48 mg/mL，95% 置信区间为1.44 ～24.59 mg/mL)是过敏性哮喘(2.7 mg/mL，95%置信区间为1.05～12.23 mg/mL)的两倍。而WBC、NEUT、EOS在不同表型哮喘组中无明显差异(见表2)。

表2 过敏性哮喘与非过敏性哮喘基本信息、代谢及炎症因子比较

四、不同表型哮喘组之间相关性分析

对过敏性哮喘和非过敏性哮喘血脂代谢、Phadiatop及炎症因子进行了相关性分析，IL-6与CRP呈正相关(r=0.445，P<0.001), IL-6与Phadiatop成负相关(r=-0.346，P=0.002)，VLDL与EOS呈正相关(r=0.3963，P<0.0001)，NEUT与EOS呈负相关(r=-0.4624，P<0.0001)(见图1)。

图1 过敏性哮喘与非过敏性哮喘相关性分析

讨 论

本研究发现，成人哮喘与健康对照组代谢因子以及炎症因子存在差异，支气管哮喘急性发作期病人TC、TG、VLDL、UA、HCY、EOS、EOS%均低于健康组，GLU、WBC、NEUT均高于健康组。代谢因子的影响因素较多，包括性别、生活方式、饮食、BMI、吸烟、疾病严重程度和发作诱因等[1,8]在哮喘的不同时期检测变化浮动较大，从而影响其与哮喘的关系。本研究纳入哮喘病人均为急性炎症诱发后在急性炎症反应中，血液中的葡萄糖水平通过暂时的胰岛素抵抗而升高，糖酵解、脂肪分解和蛋白质分解加速，代谢率通常增加25%～50%，额外能量被分配给肝脏中急性期蛋白质的合成。严重感染会使代谢率加倍，随着时间的推移会导致体重下降15%～30%，造成短暂的血脂下降、血糖升高。Ryan D[9]等人发现Th1、Th2和Th17细胞表面表达高水平的葡萄糖转运蛋白(Glut1)，具有高度的糖酵解能力。相反，调节性T细胞(Treg)表达的Glut1水平较低，脂质氧化率较高。与糖酵解和脂质氧化分别促进效应性T细胞(Teff)和Treg相一致的是，Teff在Glut1转基因小鼠中选择性增加并依赖于糖代谢，而Treg激活了amp活化的蛋白激酶并依赖于脂质氧化。在哮喘模型中，amp激活的蛋白激酶刺激降低Glut1和增加Treg的生成，从而降低血脂、增高血糖。而急性炎症反应会导致WBC、NEUT增高，EOS下降。同时，我们收治的哮喘病人多数使用吸入或静脉糖皮质激素治疗，糖皮质激素可以使外周血WBC、NEUT增高，EOS及EOS%下降[10]，糖皮质激素亦可增强糖异生，升高血糖，降低UA和HCY[11-12]。

本研究对不同表型的急性发作期哮喘病人代谢及炎症因子进行了比较，发现过敏性哮喘TG、VLDL、IL-6和CRP低于非过敏性哮喘，结果有统计学意义。说明血脂与成人哮喘临床分期和过敏表型有着密切联系，同时血脂是促炎因子，其降低影响了炎性细胞的分泌。IL-6与CRP和VLDL与EOS均呈正相关，IL-6与Phadiatop和NEUT与EOS均成负相关。急性炎症期NEUT与EOS成负相关，而炎症是一个的复杂过程，常用的两个炎症相关的生物标志物为IL-6和 CRP[13]，后者在肝脏中由IL-6刺激产生，很容易在血清中检测到，并在感染期间大量分泌[14]，所以IL-6与CRP正相关。本次研究发现VLDL与EOS成正相关，而EOS是哮喘的重要标志之一，说明血脂变化可能与哮喘有关。在过敏性哮喘中，STAT3 作为上皮介质和诱导介质与粘附分子直接调节炎症反应[15-16]。此外，MAPK 通路，包括 ERK、JNK 和 p38 通路，参与炎症细胞因子表达的调节，似乎与过敏性哮喘有关。细胞因子信号传导抑制因子(SOCS)分子在IL-6/JAK/STAT3通路的调控和终止中起重要作用。STAT3能够上调SOCS1和SOCS3。SOCS1直接抑制JAK的催化活性，而SOCS3通过结合酪氨酸759处磷酸化的gp130来阻止JAK的激活(gp130可以和IL-6结合激活JAK通路)，抑制过敏性哮喘。激活的STAT3不仅诱导SOCS1和SOCS3的表达，而且在生理条件下诱导激活的STAT蛋白抑制剂(PIAS)的表达，PIAS蛋白是STAT3通路的主要调节因子[17]，抑制过敏性哮喘。过敏性哮喘被抑制，Phadiatop是过敏性哮喘的特异性标志物[7]，而IL-6在炎性反应下不断增多，所以IL-6与Phadiatop负相关。

综上所述，支气管哮喘急性发作期病人与健康成人代谢及炎症因子间存在差异。不同表型哮喘组中，过敏性哮喘TG、VLDL、IL-6和CRP低于非过敏性哮喘，且过敏表型与代谢及炎症因子存在相关性，为我们进一步研究哮喘表型特征提供依据。