行气道激发试验检查哮喘及非哮喘患者临床分析

焦风伟 侯安纳 张黎明

哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，是一种异质性疾病，具有不同的临床表型[1]，典型的哮喘患者，通过其典型的症状(如喘息、胸闷、咳嗽等)、体征(如肺部可闻及喘鸣音)，结合支气管舒张试验阳性，可明确诊断。而临床中，许多哮喘患者症状、体征不典型，支气管舒张试验阴性，则需要行支气管激发试验来明确哮喘诊断[2]。但是因支气管激发试验可诱发气道严重痉挛等风险[3-4]，在许多基层一二级医院甚至三级医院并不如肺功能检查普及，或者因患者因素不能行支气管激发试验，致使这部分病人的诊断存在困难。近年呼出气一氧化氮试验(FeNO)因其简便易行，在临床广泛开展[5-6]，FeNO、小气道病变的研究也提示了其在哮喘诊疗中具有重要意义[7]，但目前在哮喘的诊断中的意义仍需进一步研究。本研究对呼吸科门诊行激发试验的患者的临床症状、合并症、实验室化验、肺通气功能检查及FeNO等进行评估分析，从而比较在这部分病人中哮喘与非哮喘患者的差异，探索影响哮喘诊断的因素。

资料与方法

一、研究对象

纳入标准：北京朝阳医院西区呼吸科门诊2020年6月1日—2020年12月31日因咳嗽、胸闷、喘息等症状怀疑支气管哮喘，行支气管激发试验的患者，近期胸部影像学无明显异常。排除标准：曾有致死性哮喘发作，或近3月内曾因哮喘急性发作需机械通气治疗；已行支气管舒张试验诊断哮喘者；对吸入激发剂有明确超敏反应；基础肺功能中重度受损(FEV1%<70%)；肺通气功能检测已诱发气道痉挛发生；不能解释的荨麻疹；有不适宜用力通气功能检查的禁忌症；气道可逆试验阳性；近8周内有呼吸道感染；妊娠、哺乳期妇女；近4周内应用口服或吸入皮质醇类药物；近1周内使用孟鲁司特钠、茶碱类药物、长效抗胆碱能类药物、β2激动剂或抗组胺药物；有明确其他原因或疾病所致的呼吸道症状患者，如口服ACEI类药物、胸部手术、心衰等；资料不全或诊疗未完善患者。

二、研究方法

采集患者一般资料，包括性别、年龄、体重指数、临床症状(包含呼吸道常见症状咳嗽、咳痰、胸闷、喘息、气短)、合并疾病(鼻窦炎、过敏性鼻炎、反流性食管炎、高血压病、糖尿病、冠心病)。采集患者肺功能、支气管激发试验、FeNO、实验室化验结果(包含血清IgE、嗜酸性粒细胞计数、白细胞计数及中性粒细胞百分比)。

肺通气功能检测 采用美国胸科学会/欧洲呼吸学会(ATS/ERS)提出的统一操作指南与质控标准，使用肺功能仪(德国JAEGER公司)进行肺功能评估，记录FVC、FEV1/FVC、FEV1%、FEF25-75%、FEF50%、FEF75%、PEF。小气道功能障碍诊断标准：基础肺功能指标FEV1、FVC均正常(高于80%预计值)，FEV1/FVC大于70%，且FEF25-75%、FEF50%、FEF75%三者中有两个低于65%预计值[4,8]。

支气管激发试验 采用ATS/ERS统一的操作指南与质控标准，使用气道过敏反应测试系统(Astograph Jupiter-21 日本捷斯特公司)行气道激发试验检查，雾化吸入乙酰胆碱，吸入浓度依次递增，测定气道阻力，气道阻力位起始阻力的2倍，或出现喘鸣音，或气道阻力持续上升2 min，停止吸入，记录最小反应阈值(Dmin)，根据激发试验反应阈值，分为强阳性(0～3 unit)、中度阳性(3～6 unit)、阳性(6～10 unit)、弱阳性(10～15 unit)、阴性(>15 unit)。

呼出气一氧化氮 采用ATS/ERS统一的操作指南与质控标准，使用手持便携式FeNO检测仪(Niox mino，Aerracine AB，Solna，瑞典)测定50 mL/s的标准流量时FeNO值。

将病人根据最后诊断，分为支气管哮喘组(简称哮喘组)及非支气管哮喘组(简称非哮喘组)，支气管哮喘诊断标准按照《支气管哮喘防治指南(2020年版)》诊断[1]。比较两组的一般资料、临床症状、临床合并症、肺功能、FeNO、实验室化验结果。

本研究为回顾性研究，获得本院伦理委员会批准，伦理编号为2021-科-514。

三、统计学处理

结 果

一、哮喘组与非哮喘组患者一般资料及实验室化验检查结果

共入组患者304例，男111例(36.5%)，女193例(63.5%)，年龄(42.2±14.6)岁，其中哮喘组217例，非哮喘组87例。患者体质量指数为(24.2±4.3)kg/m2。两组患者性别、年龄、临床合并症、吸烟、白细胞计数、中性粒细胞百分比，均无统计学差异。两组患者喘息、小气道功能障碍有显著性差异。两组患者嗜酸性粒细胞计数无统计学差异，但哮喘组嗜酸性粒细胞计数大于300/uL的患者比率高于非哮喘组(18.4%vs6.9%，P=0.011)。两组患者FeNO、FEF25-75%、FEF25%、FEF50%、FEF75%、FEV1、FEV1/FVC、PEF有统计学差异，具体结果(见表1)。

表1 哮喘组与非哮喘组患者一般资料及实验室化验检查比较

二、相关性分析

哮喘组FeNO与外周血嗜酸性粒细胞计数存在中度相关(相关系数0.477，P<0.05)，非哮喘组中FeNO与外周血嗜酸性粒细胞计数，无明显相关性(相关系数0.272，P<0.05)。小气道参数(FEF25-75%、FEF50%、FEF75%)与FeNO、反应阈值(Dmin)间无明显相关性(相关系数均小于0.300，P<0.05)，但与FEV1、PEF、FEV1/FVC存在明显相关性(相关系数0.493～0.778，P均<0.05)。

三、FeNO、小气道功能障碍在哮喘诊断中的价值

二元Logistic回归分析显示，联合FeNO(截断值43.5，OR=1.026,95%CI：1.008～1.044，P=0.004)与小气道功能障碍(截断值 存在小气道功能障碍，OR=2.815,95%CI：1.116～5.859，P=0.008)对于诊断哮喘敏感度性为38.9%，特异性87.9%，准确度为52.6%(见表2)。本研究结果提示临床怀疑支气管哮喘的患者，如出现小气道功能障碍和/或FeNO大于43.5，则高度怀疑支气管哮喘，如无小气道功能障碍及FeNO小于43.5，则不能可靠的排除支气管哮喘。

表2 FeNO与小气道功能障碍对哮喘预测价值

讨 论

本研究显示，哮喘患者喘息、小气道功能障碍发生率、嗜酸性粒细胞计数大于300/μL的患者比率、FeNO高于非哮喘患者；哮喘患者FEV1、FEV1/FVC、PEF及小气道功能指标(FEF25-75、FEF50及FEF75)均低于非哮喘患者；哮喘组患者FeNO与嗜酸性粒细胞计数存在中度相关(r=0.477)，相关性高于非哮喘组(r=0.272)。哮喘组及非哮喘组患者小气道功能指标(FEF25-75%、FEF50%、FEF75%)与FEV1、PEF、FEV1/FVC存在明显相关性(相关系数0.493～0.778，P<0.05)。二元Logistic回归分析显示FeNO与小气道功能障碍是哮喘诊断的独立危险因素，二者联合诊断哮喘的敏感度性为38.9%，特异性87.9%。二者联合诊断哮喘，虽敏感性偏低，但特异性可达87.9%。在无法行支气管激发试验的医疗机构中，或临床怀疑支气管哮喘的患者而不宜行支气管激发试验的患者中，如出现小气道功能障碍和/或FeNO大于43.5，则高度怀疑支气管哮喘而给与经验性抗哮喘治疗，如无小气道功能障碍及FeNO小于43.5，则不能可靠的排除支气管哮喘，可转至上级医院进一步检查进行确诊。因此小气道功能障碍、FeNO在不能行支气管激发试验的医疗机构或患者中可辅助诊断哮喘。

FeNO可作为气道炎症的标志物[9-10]。在有2型炎症的哮喘患者中，FeNO升高是哮喘急性加重的潜在危险因素[11-12]，既往研究显示FeNO大于50则支持哮喘的诊断[7]，本研究辅助诊断哮喘的截断值为43.5，可能与本研究入选患者多为病情较轻的非典型患者有关。外周血嗜酸性粒细胞计数也可作为气道炎症的标志物[2]，但受诸多因素影响，如皮肤等其他部位的过敏性疾病，本研究显示哮喘患者与非哮喘患者外周血嗜酸性粒细胞计数无显著性差异，但哮喘组嗜酸性粒细胞计数大于300/μL的患者比率高于非哮喘组，哮喘组患者FeNO与嗜酸性粒细胞计数存在中度相关(r=0.477)与其他研究结果一致[9]。痰嗜酸性粒细胞计数反映气道嗜酸性粒细胞炎症最为准确，但因其耗时、专业性通常临床难以实现。可使用FeNO及外周血嗜酸粒细胞计数作为替代方法。

不同程度的哮喘患者均可能存在小气道功能障碍，其在哮喘中的发生率可达40%至60%[8,13-15]。有研究认为小气道功能障碍与气道高反应存在相关性[16-19]，小气道功能障碍参与了慢性咳嗽气道高反应的发生，可预测气道高反应的风险[20]。在本研究中未发现小气道功能障碍与气道高反应存在相关性。

本研究显示在本组哮喘患者中，FeNO升高的敏感性为19.3%，存在小气道功能障碍的敏感度为27.5%，二者联合的敏感性为38.9%，均较低，考虑可能的原因是存在小气道功能障碍者多有喘息、喘鸣等典型哮喘的症状及哮鸣音等典型哮喘的体征，此部分患者多进行了支气管舒张试验，或因具有典型哮喘的症状体征，而在基层医院给与经验性治疗有效而做出临床诊断，未转入上级医院进一步诊疗。同样的原因，在本组哮喘患者中，FeNO升高预示气道嗜酸细胞性炎症，多见于典型支气管哮喘患者而接受了气道扩张试验检查或经验性治疗。本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心横断面研究，接受不典型转诊患者较多，难以完全避免选择偏倚；同时本研究为回顾性，删除了部分资料不全患者，且样本量偏少，可能存在偏差。

综上所述，FeNO与外周血嗜酸性粒细胞计数存在中度相关性，FeNO可更好的反应气道嗜酸性炎症。在哮喘的临床诊断中，对于不典型患者激发试验仍为重要的辅助检查，而在不能行支气管激发试验检查时，小气道功能障碍和FeNO可用于哮喘的辅助诊断。