二氢槲皮素生物活性及作用机制最新研究进展

田军军，顾媛媛

(1.哈尔滨医科大学第二临床医学院药学部，哈尔滨 150086；2.黑龙江中医药大学中医药研究院，哈尔滨 150040)

二氢槲皮素(Dihydroquercetin)也称花旗松素、紫叶杉素，是从高寒地带松科落叶松根部提取得到的一种天然化合物，属于维生素P族，化学名为 5,7,3′,4′-四羟基二氢黄酮类化合物(具体结构见图1)，是一种天然抗氧化剂[1]，被誉为“清基之王”，可以有效清除体内自由基、毒素。近年来，人们对其生物活性进行了广泛而深入的研究，其具有抗癌、抗炎、抗过敏、抗病毒等多种生物学活性。二氢槲皮素的成药性已成为药剂学的研究热点。目前，未见文章对其生物活性及作用机制进行系统总结，为此，对二氢槲皮素的生物活性及作用机制进行了综述(为方便参考制成表格，详见表1)，为二氢槲皮素成为潜在的药用制剂提供理论支撑。

图1 二氢槲皮素化学结构图Fig.1 Chemical structure diagram of dihydroquercetin

表1 花旗松素的生物活性及作用机制Tab.1 Biological activity and mechanism of action of Douglas fir

1 生物活性

1.1 抗氧化作用

卢宁等[2]研究发现，二氢槲皮素对大鼠缺血/再灌注损伤具有明显的保护作用，这可能与二氢槲皮素增强氧自由基清除能力、减弱有关氧化物酶的活性、降低脂质过氧化损伤有关。同时也有研究表明[3]，二氢槲皮素对心肌缺血模型大鼠具有一定的改善作用，这可能与抑制血栓形成和改善微循环及维持心肌正常代谢的功能有关，也可能与增加心肌血流量及其抗氧自由基损伤有关[4]。鉴于二氢槲皮素良好的抗氧化活性，有学者提出将二氢槲皮素应用于食品添加剂中及化妆品生产过程中，从而延长或提高食品及化妆品的储存日期，并改善或协调食品和化妆品的部分功能[5]。但是对于二氢槲皮素能够保护上述心肌缺血和再灌注损伤的详细机制还不够完善，因此在该机制上仍需进一步探索和研究。

1.2 抗肿瘤作用

王佳奇等[6]采用二氢槲皮素和二氢杨梅素的抗肿瘤作用对比研究发现(二者结构见图2)，二氢槲皮素相比二氢杨梅素而言，其抗肿瘤效果较为显著，能干预肿瘤细胞增殖和分化，高剂量组对H22荷瘤小鼠的抑瘤率高达58.8%。与环磷酰胺组相比，能提高荷瘤小鼠的脾脏指数和胸腺指数，促进淋巴细胞增殖，诱导IL-2、TNF-α免疫相关因子产生而增强机体免疫。Chen J等[7]研究表明，二氢槲皮素可诱导肝癌细胞凋亡，调节细胞凋亡蛋白酶和NF-kB途径保护HepG2细胞免受TNF-α/ActD诱导的凋亡。Manigandan K等[8]研究发现，二氢槲皮素通过调节增殖和分化过程中Wnt/β-catenin通路发挥抗结肠癌细胞增殖作用。目前，肿瘤疾病治疗通常以化疗、放射治疗削弱肿瘤细胞的生长与增殖为主，联合其他方式治疗为辅。而通过上述研究可以发现，二氢槲皮素具有的抗肿瘤特性可为新型抗癌药物的开发和研究提供可靠依据，有望成为抗肿瘤领域内的辅助性治疗手段。

图2 DDQ和DMY的化学结构差异Fig.2 Chemical architectural difference of DDQ and DMY

1.3 抗炎作用

顾媛媛等研究发现[9]，二氢槲皮素可降低脑缺血模型大鼠血清中IL-6、TNF-α和ICAM的水平，其作用机制可能与抑制炎症反应相关。王佳奇等[10]研究发现，以内毒素脂多糖(LPS)诱导RAW264.7巨噬细胞建立了体外炎症模型，二氢槲皮素可抑制巨噬细胞中PGE2和NO的合成，降低IL-1β、IL-6、TNF-α基因的表达发挥抗炎作用。Lei L等[11]研究发现二氢槲皮素可通过激活RAW264.7巨噬细胞AMPK/Nrf2/HO-1信号通路，抑制IL-1β、IL-6和TNF-α细胞炎症因子的分泌。赵鑫等[12]对二氢槲皮素在Caco-2 细胞模型中吸收转运机制进行了研究，结果发现，二氢槲皮素在肠道中难以吸收，其跨膜转运机制为被动转运，对LPS致 HDMEC细胞炎症具有抑制作用，具有明显的抗炎活性。

1.4 抗过敏作用

蔡华君等[13]利用2，4-二硝基氯苯(DNCB)诱导小鼠迟发性超敏反应(DTH)模型发现，其可以抑制4-氨基吡啶(4-AP)所致小鼠过敏性皮肤瘙痒，阻滞肥大细胞的Ca2+通道，进而抑制组胺释放，改善过敏骚痒症状。对于二氢槲皮素的抗过敏作用的机制研究较少且较为局限，故若要更深入了解二氢槲皮素的抗致敏作用机制，还需对二氢槲皮素进行大量的造模研究。

1.5 降血脂作用

研究发现[14-15]，二氢槲皮素能够降低小鼠血清及肝脏组织中TG的含量，降低血清中ALT、AST水平，逆转高脂饲料联合酒精狂饮引起的脂肪积蓄，在治疗酒精性与非酒精性脂肪肝方面具有一定的潜力。

1.6 抗纤维化作用

应巧[16]等研究发现二氢槲皮素通过调控mTORC2/Akt信号通路，改善血糖和肾纤维化，改善糖尿病肾病大鼠模型的症状，发挥治疗作用。另有研究发现[17-18]，二氢槲皮素能够抑制肾小球系膜细胞HBZY-1和人近端肾小管上皮细胞HK2的增殖，降低活性氧的生成、抑制NLRP3炎性小体的激活和肾纤维化相关蛋白的表达，发挥保护肾脏的作用。还可以通过调节STAT3介导的炎性反应，减轻压力负荷诱导的小鼠心肌肥厚及心肌纤维化[19]。这说明无论是炎症反应的发生还是活性氧的增多，都会直接或间接导致动物机体的纤维化，进而呈现出病理状态。除上述抗纤维化的作用机制外，二氢槲皮素还能调节某些与纤维化形成相关蛋白的表达，使纤维化症状减轻，改善疾病状态。

1.7 抗凋亡作用

王武静等[20]研究发现，二氢槲皮素可通过激活PI3K/AKT通路抑制氧化应激和内质网应激反应，阻止细胞凋亡。另有研究发现[21]，二氢槲皮素可下调肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6、Bax，过表达Bcl-2减轻APAP诱导的肝损伤，抑制肝细胞凋亡。王秋月等研究发现[22]，二氢槲皮素通过影响caspase-3的活性达到抑制神经元凋亡，进而保护Aβ 诱导的神经元损伤。

1.8 抗病毒作用

Galochkina AV等[23]研究发现，二氢槲皮素可体外抑制毕卡威-柯萨奇病毒B4增长，降低病毒的CPE。另有研究发现[24]，二氢槲皮素可以激活JAK2/STAT3信号通路和自噬抑制APAP诱导的肝细胞毒性。还可以减少H2O2诱导的DNA损伤，减弱自由基诱导的脱氧核糖核酸链断裂的能力，发挥抗基因病毒的作用[25]。

1.9 其他作用

LinJ等[26]体外培养小鼠心肌细胞，研究证明，二氢槲皮素预处理可以明显减轻小鼠心肌细胞缺氧诱导的细胞损伤和死亡，机制可能与HIF1-a/HO-1/自噬途径有关。另有研究发现[27]，二氢槲皮素能通过调控PI3K/GSK-3β信号通路，抑制氧化应激级联反应，调节心肌血流量，阻断心血缺血的过程，发挥抗心肌缺血的作用。Plotnikov MB等研究发现[28-29]，二氢槲皮素还能抑制血压上升，降低血液粘度和舒张血管，改善毛细血管微循环，增加毛细血管的平均直径和毛细血管网密度、减少直径为3～9 μ的毛细血管的百分比。此外，二氢槲皮素对骨细胞具有保护作用，可通过促进骨代谢相关蛋白的表达影响骨代谢或阻止破骨细胞的产生及抑制相关的特异基因表达影响其破坏骨头的功能[30]。这些研究也间接说明二氢槲皮素在一定条件下对心脏功能、心血管、血流、体内微循环、骨质疏松均有一定的影响，在防治心血管系统疾病和微循环系统疾病及破骨细胞导致的相关疾病方面具有潜在应用价值与前景。

2 结语

基于二氢槲皮素具有显著的抗氧化、抗炎等生物活性，在肿瘤治疗及心脑血管病的防治中有着重要的应用，具有广阔的应用前景。目前，对于二氢槲皮素的生物活性研究更多是在细胞实验研究方面，整体动物研究较少，在今后的研究中应以药效研究为基础，结合临床，通过多途径、多基因、多靶点来明确二氢槲皮素在体内的生物学活性作用机制，为其应用开发提供更多的证据支持。但由于资源稀缺，且水溶性差，生物利用度较低，现在依然依靠传统的植物提取手段，限制了二氢槲皮素的进一步开发和应用。二氢槲皮素的全球年产量也不超过20 t，中国年产量仅有5 t。因此，应对二氢槲皮素的结构与生物活性有较深的了解，对其提取工艺进行改进，能否通过生物合成途径增加二氢槲皮素的原料供应，是解决其大规模应用的重要途径之一。