CalliSpheres载药微球栓塞治疗原发性肝细胞癌自发性破裂出血的有效性及安全性

周艳峰，方主亭，唐 仪，吴少杰，蔡森林，杨厚林

(福建省立医院血管与肿瘤介入科，福建 福州 350001)

原发性肝细胞癌(primary hepatocellular carcinoma, PHC)临床常见，预后差[1-2]。肿瘤破裂出血是PHC严重并发症之一，发生率3%～15%[3]，相关治疗方法有内科止血、手术治疗和经导管动脉栓塞术等[4]。经导管动脉栓塞术以栓塞出血动脉为首要目标，常用栓塞材料包括碘化油、明胶海绵、栓塞微球及弹簧圈等[5-6]，目前对于如何选择栓塞材料尚未达成共识。相关指南[7-8]推荐，可采用携带化学治疗(化疗)药物的栓塞材料栓塞肿瘤供血动脉以治疗肝癌 。作为持续释放化疗药物的新型栓塞材料，CalliSpheres载药微球可在栓塞出血动脉的同时杀死肿瘤细胞，起到紧急止血和控制肿瘤的双重效果。本研究观察以CalliSpheres载药微球栓塞治疗PHC自发性破裂出血的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年8月—2021年8月23例于福建省立医院接受CalliSpheres载药微球介入栓塞治疗的PHC自发性破裂出血患者，男20例、女3例，年龄45～81岁、平均(56.3±9.8)岁；其中乙型肝炎22例；中国肝癌分期(China liver cancer staging，CNLC)Ⅰ期3例，Ⅱ期8例，Ⅲ期12例；肝功能 Child-Pugh A级11例，B级12例；体力活动状态(performance status, PS)评分0分20例，1分3例；16例见单发、7例见多发病灶；出血灶位于左肝10例，右肝13例。纳入标准：①符合PHC诊断标准[6]，合并破裂、出血表现(不同程度急性腹痛，伴心率加快、血压下降、血红蛋白下降，伴或不伴低血容量性休克；急诊超声、CT考虑血性积液或腹腔穿刺液为不凝血性腹腔积液)；②术前患者或家属签署知情同意书。排除标准：①肝功能Child-Pugh C级；②肝性脑病，门静脉主干癌栓且无侧支循环形成。

1.2 仪器与方法 以Siemens Artis Zeego数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)机为引导设备。采用Seldinger法穿刺右侧股动脉，置入5F血管鞘(Terumo)，以Terumo 5F RH或Cobra导管行腹腔干动脉及肝动脉造影，明确肿瘤位置、大小、染色完整性、有无动静脉瘘及对比剂外渗等；之后以2.7F微导管(Boston Scientific)进行超选择插管、造影，确定出血责任血管，必要时行异位滋养动脉(肠系膜上动脉、右膈动脉、右肾动脉、胃左动脉或右胸廓内动脉等)造影。透视下经微导管注入碘油，以完全栓塞肿瘤终末血管，观察肿瘤区碘油沉积情况，以肿瘤周围门静脉分支显影为栓塞终点，而后以1 ml/min流率注入加载表柔比星(辉瑞)的CalliSpheres载药微球(恒瑞)进行补充栓塞，发现肿瘤供血动脉内载药微球和对比剂悬浮液在3～5个心动周期内不排空时，中止5～15 min后再次造影，如仍可见肿瘤染色，则继续栓塞；如注入1瓶(1 g/7 ml)载药微球后仍未达到栓塞终点，则以300～500 μm空白微球(麦瑞通)继续栓塞，直至达到栓塞终点。退出导管及血管鞘，对穿刺点压迫止血、加压包扎，嘱患者穿刺肢体制动6～8 h，绝对卧床3天，连续监测心率、血压及血红蛋白等，观察有无再出血。

1.3 观察指标 栓塞后监测心率、血压及血红蛋白水平，以判断止血效果。统计术中及术后不良反应及并发症发生率，采用常见不良反应事件CTCAE 4.0评价标准[9]进行评估；栓塞前及栓塞后3天、1个月检测肝功能指标谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)、总胆红素(total bilirubin, TBil)及白蛋白(albumin, ALB)水平。

栓塞后1个月复查腹部增强MRI，根据实体瘤疗效评价标准[10]评估治疗效果；对完全缓解者间隔3个月进行随访；对部分缓解或疾病稳定者可选择传统TACE(conventional TACE, C-TACE)或载药微球TACE(TACE with drug-eluting beads, D-TACE)继续治疗。栓塞后1个月肝功能状态恢复，对存在大血管浸润或肝外转移者推荐给予联合口服靶向药物(索拉非尼、仑伐替尼)治疗，并每月随访；对可手术切除者建议行外科手术切除。绘制K-M生存曲线，统计栓塞后1、3、6、12个月患者生存率。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0统计分析软件。以±s表示正态分布的计量资料，3组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法；采用配对样本t检验进行组内栓塞前与栓塞后比较。以百分率表示计数资料。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

造影显示20例肿瘤滋养动脉显著增粗、纡曲，肿瘤血供丰富，内部可见“血管湖”形成及辐射状血管；3例肿瘤滋养动脉稍增粗，呈乏血供状态。4例见对比剂外渗。见图1～3。

2.1 止血效果及安全性 23例均顺利完成栓塞，术中未见不良反应；碘油用量3～8 ml，平均(5.78±2.25)ml。对14例使用100～300 μm载药微球、9例使用300～500 μm载药微球；加载表柔比星40～60 mg，平均(48.00±8.00)ml。术后6 h心率较术前下降(P=0.001)，血压、血红蛋白保持稳定未再下降，表明均有效止血，见表1。

表1 23例PHC自发性破裂出血患者栓塞前与栓塞后6 h心率、血压及血红蛋白比较(±s)

表1 23例PHC自发性破裂出血患者栓塞前与栓塞后6 h心率、血压及血红蛋白比较(±s)

时间点心率(次/分)血压(mmHg)血红蛋白(g/L)栓塞前108.22±31.53114.86±28.3582.36±19.46栓塞后6 h82.36±17.82129.71±31.7688.72±22.48t值-3.4251.6741.026P值0.0010.1010.310

栓塞后1～2天，17例出现轻微发热、恶心、呕吐、腹痛等栓塞综合征表现，经对症处理后均缓解；未见肝、肾衰竭，肝性脑病及胆道感染等严重并发症。

栓塞后3天GPT、GOT和TBil均高于栓塞前及栓塞后1个月(P均<0.05)，栓塞后1个月与栓塞前差异均无统计学意义(P均>0.05)；各时间点ALB差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 23例PHC自发性破裂出血患者栓塞前与栓塞后肝功能比较(±s)

表2 23例PHC自发性破裂出血患者栓塞前与栓塞后肝功能比较(±s)

时间点GPT(U/L)GOT(U/L)TBil(μmol/L)ALB(g/L)栓塞前104.52±14.22 86.55±29.93 23.35±5.8228.44±8.20栓塞后3天200.22±21.85*#256.50±42.33*#36.71±9.50*#30.53±8.69栓塞后1个月88.38±19.3575.32±33.0619.23±4.4934.38±9.62F值19.63623.1574.7352.733P值<0.001<0.0010.0130.076

注：*：与栓塞前比较，P<0.05；#：与栓塞后1个月比较，P<0.05

2.2 栓塞后辅助治疗及预后 栓塞后随访1～12个月，未见肿瘤再次破裂出血；期间14例接受D-TACE、6例接受C-TACE治疗， 3例未再接受介入治疗；15例接受仑伐替尼、3例接受索拉菲尼靶向治疗，5例未接受靶向药物治疗。随访期间患者均未接受外科手术治疗。栓塞后患者1、3、6、12个月生存率分别为100%、82.61%、69.57%及56.52%(图4)。

3 讨论

破裂出血是肝癌潜在致死性并发症，对其最佳治疗方法尚有争议，而主要治疗原则在于纠正低血容量性休克和维持正常肝功能[11]。急诊手术是首选治疗方式，但肝癌患者多合并肝硬化、肝功能储备差，常无法耐受手术。单纯肝动脉栓塞术治疗肝癌破裂出血效果明确，但不能及时、有效控制肿瘤[5]，我国肝癌诊疗相关指南[7-8]推荐以携带化疗药物的栓塞材料栓塞肿瘤供血动脉。CalliSpheres是我国自主研发的栓塞微球，可在栓塞出血动脉、达到止血目的的同时搭载并确保缓慢释放化疗药物，以局部控制肿瘤。本研究以碘油联合CalliSpheres载药微球栓塞责任血管治疗PHC自发破裂出血，利用碘油分子的液体流动可塑性同步栓塞末梢肝动脉和门静脉小分支，使肿瘤完全去血管化，以达到控制肿瘤的目的[7-8]。

本组经CalliSpheres载药微球治疗后，23例PHC自发性破裂出血患者均及时止血，随访期间未再出血。肝动脉造影发现对比剂外渗是肝癌破裂的直接征象，但仅见于13.2%～35.7% 患者[12]。本组4例可见对比剂外渗，栓塞过程中亦未见碘化油明显外溢到腹腔现象，这与微导管超选择到位后血管内血流速度减慢、注入乳化剂后的“油包水”碘油乳剂黏稠度高，以及随即以载药微球进行补充栓塞有关。本组栓塞后1～2天17例出现轻微发热、恶心、呕吐、腹痛等栓塞综合征，经对症处理后均缓解，未见肝、肾衰竭及肝性脑病、胆道感染等严重并发症，且栓塞后1个月肝功能各项指标均恢复至术前水平，表明以CalliSpheres载药微球栓塞治疗PHC破裂出血的安全性较好[13]。

肝癌破裂出血患者住院死亡率达24%，早期死亡风险与患者肝功能较差或存在难以纠正的失血性休克有关[14]。KIM等[15]报道，肝癌自发性破裂出血患者接受TACE治疗后30天和180天的总累积生存率分别为68.6%和31.4%；而本组栓塞后1、6个月患者生存率为分别100%、69.57%，进一步说明CalliSpheres载药微球可改善PHC患者预后，亦与本组术后进一步行靶向药物、TACE等综合治疗有关。

综上所述，CalliSpheres载药微球栓塞治疗PHC自发性破裂出血的有效性及安全性均较好；出血停止、肝功能等好转后，联合应用靶向等其他综合手段有助于提高疗效。但本研究样本量小，且未设置对照组，尚待积累病例进一步观察。