不同剂量阿戈美拉汀联合二甲双胍治疗围绝经期女性糖尿病共病抑郁的临床效果观察

李 娜，赵冰英，王 艳，王京贤，杜 娟

绝经是女性必经的正常生理过程，由于机体雌激素水平降低、卵巢退化、肌肉含量降低、脂肪含量升高、胰岛素敏感性降低可出现胰岛素抵抗现象，容易引发糖尿病[1-2]。另外在围绝经期，女性的糖尿病症状一般不明显，很少出现2型糖尿病患者典型的临床表现，如多食、多尿及体质量减轻。糖尿病引起的消瘦、乏力、易感染、情绪不稳定、身体不适等一系列症状，易与围绝经期的症状混淆，且常伴有抑郁症，患者出现内分泌及自主神经功能紊乱、情绪低落、反应迟钝、对外界事物不感兴趣，部分情况严重患者会产生轻生念头，从而严重危害女性身心健康[3-4]。因此，如何有效治疗围绝经期女性糖尿病共病抑郁成为临床研究的重点。目前，临床多采用阿戈美拉汀治疗抑郁症，其是一种褪黑素受体激动剂和5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂，通过对5-HT受体的特异性拮抗作用，促进大脑海马区神经元再生，从而达到抗抑郁的效果，疗效显著且不良反应小[5-6]。本研究探讨不同剂量阿戈美拉汀联合二甲双胍治疗围绝经期女性糖尿病共病抑郁的效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取沧州市妇幼保健院2018年9月—2019年9月收治的156例围绝经期女性糖尿病共病抑郁作为研究对象。根据治疗方法不同分为A、B和C组，每组52例。A组年龄46～55(50.21±2.12)岁；糖尿病病程0.5～3年(1.21±0.26)年；汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分20～32(26.12±2.97)分；汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分18～26(21.88±1.46)分；轻度抑郁18例，中度抑郁21例，重度抑郁13例。B组年龄45～57(51.02±2.21)岁；糖尿病病程1～3(1.33±0.30)年；HAMD评分20～31(25.79±2.14)分；HAMA评分18～26(22.15±1.28)分；轻度抑郁17例，中度抑郁23例，重度抑郁12例。C组年龄44～57(52.21±2.32)岁；糖尿病病程1～3(1.21±0.28)年；HAMD评分21～31(25.88±2.31)分；HAMA评分17～27(23.22±1.31)分；轻度抑郁16例，中度抑郁20例，重度抑郁16例。3组上述基础资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准：①均符合2型糖尿病诊断标准[7]；②均符合抑郁诊断标准[8]；③所有患者满足第9版《妇产科学》[9]围绝经期综合征诊断标准；④自然绝经>1年；⑤患者均签署知情同意书。

1.2.2排除标准：①有器质性病变、恶性肿瘤者；②对本研究使用药物(阿戈美拉汀、二甲双胍)过敏者；③肝脏功能障碍者；④病例资料不全者。

1.3治疗方法 A组给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)500 mg口服，2/d，根据血糖情况调整用量，同时对患者进行心理干预治疗。B组给予阿戈美拉汀(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20143375)25 mg睡前口服，1/d，同时给予二甲双胍治疗，用法用量同A组。C组给予阿戈美拉汀50 mg睡前口服，1/d，同时给予二甲双胍治疗，用法用量同A组。3组均持续治疗3个月。

1.4观察指标

1.4.1抑郁症治疗效果：采用HAMD-17[10]量表减分率评价3组抑郁症的治疗效果。①痊愈：减分率≥75%；②显效：减分率50%～74%；③有效：减分率25%～49%；④无效：减分率<25%。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2糖脂代谢指标：比较3组治疗前后空腹胰岛素(FINS)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FBG)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平。抽取患者空腹静脉血5 ml，离心机分离血清，使用日本西门子自动生化仪进行检测，采用酶联免疫吸附试验测定FINS水平，采用电化学发光法测定TC、TG水平，采用葡萄糖氧化酶法测定FBG水平。计算HOMA-IR，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.4.3性激素：对3组治疗前后卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)水平进行比较。采集空腹静脉血5 ml，低温3000 r/min离心，离心后-70 ℃冰箱保存待测，以化学发光法测定E2、FSH、LH水平。

1.4.4神经递质：比较3组治疗前后5-HT、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)水平，上述指标均采用酶联免疫吸附试验测定。

1.4.5不良反应：统计3组不良反应的发生情况，包括恶心、呕吐(干呕)、呛咳、支气管痉挛、胃炎。胃炎诊断：上腹部呈烧灼性疼痛或胀痛，可因进食而加剧，恶心呕吐、食欲不振，有时可伴腹泻、发热畏寒、脱水等全身症状，且经胃镜检查确诊。

2 结果

2.1抑郁症治疗效果比较 3组间抑郁症治疗总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。B、C组抑郁症治疗总有效率显著高于A组(P<0.05)，但B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组围绝经期女性糖尿病共病抑郁的抑郁症治疗效果比较[例(%)]

2.2糖脂代谢指标比较 治疗前，3组FINS、FBG、TC、TG、HOMA-IR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，3组FINS、FBG、TC、TG、HOMA-IR水平显著低于治疗前(P<0.05)。治疗后，3组FINS、FBG、TC、TG、HOMA-IR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组围绝经期女性糖尿病共病抑郁治疗前后糖脂代谢指标比较

2.3性激素水平比较 治疗前，3组FSH、E2、LH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，3组E2水平显著高于治疗前，FSH、LH水平显著低于治疗前(P<0.05)。治疗后，3组FSH、E2、LH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组围绝经期女性糖尿病共病抑郁治疗前后性激素水平比较

2.4神经递质水平比较 治疗前，3组5-HT、NE、DA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，3组5-HT、NE、DA水平显著高于治疗前(P<0.05)。治疗后，B、C组5-HT、NE、DA水平显著高于A组(P<0.05)，但B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组围绝经期女性糖尿病共病抑郁治疗前后神经递质水平比较

2.5不良反应发生情况比较 3组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组不良反应经对症处理恢复良好，未影响治疗。见表5。

表5 3组围绝经期女性糖尿病共病抑郁不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

围绝经期是女性较为特殊的生理时期，该时期女性生理节律紊乱，容易在外界因素的影响下出现焦躁、抑郁等负面情绪，而糖尿病共病抑郁的发病率也较高。同时，女性处于围绝经期时，体内雌激素水平紊乱，还会出现一系列变化导致糖尿病高发，且更严重的是糖尿病患者往往伴发抑郁症，两种疾病互相影响，相互促进，持续损害患者身心健康[11-15]。在治疗围绝经期糖尿病患者的同时，抑郁症同样不可忽视，而二甲双胍只能起到治疗糖尿病的作用，辅助心理干预对抑郁症的治疗效果不明显[16]。因此，联合应用抗抑郁药物具有重要意义，相较于传统的抗抑郁药物，阿戈美拉汀具有促进睡眠和抗抑郁的双重作用[17]。

本研究结果显示，B、C组的抗抑郁效果显著高于A组，还可显著改善神经递质5-HT、NE、DA水平。其原因为影响重度抑郁症的发病因素是5-HT、NE、DA水平或活性[18]。阿戈美拉汀是一种褪黑素受体激动剂和5-HT受体拮抗剂，利用特异性的5-HT受体拮抗作用增加前额叶皮质NE和DA的释放，促进海马区神经元的再生，从而达到抗抑郁的效果，其具有抗抑郁、帮助睡眠、抗焦虑、调节生物节律等作用。宁征远等[19]研究也指出，阿戈美拉汀可明显改善患者抑郁症，改善5-HT、NE水平。郭飞等[20]基于荟萃分析显示，阿戈美拉汀可以有效改善抑郁症患者的睡眠障碍。本研究结果与上述研究相符。本研究结果还显示，B组与C组的总有效率无显著差异，提示阿戈美拉汀25 mg与50 mg剂量组疗效无明显差异。梁炜等[21]对86例广泛性焦虑障碍进行治疗发现，阿戈美拉汀25 mg与50 mg剂量组短期治疗效果相当，且无明显不良反应。

本研究发现，治疗后，3组E2水平显著高于治疗前，FSH、LH水平显著低于治疗前，且3组FSH、E2、LH水平比较差异不大。其原因可能是3组均应用二甲双胍干预，二甲双胍通过改善颗粒细胞的基因表达，促进卵泡发育，起到改善患者性激素的作用，而阿戈美拉汀是抗抑郁药物，未见其对患者性激素水平有明显影响。本研究结果显示，治疗后，3组糖脂代谢指标均显著降低，但组间比较无差异。二甲双胍通过下调胆固醇12α羟化酶表达降低胆酸的产生，导致肝脏组织胆酸含量显著降低，改善糖脂代谢，而阿戈美拉汀是抗抑郁药物，对患者糖脂代谢水平无明显影响。汪旭虹和李霞[22]通过分析80例妊娠期糖尿病患者的情况也得出了二甲双胍可以改善患者糖脂代谢的结果。在不良反应观察中发现，3组不良反应(恶心、呕吐、咳呛、支气管痉挛、胃炎)总发生率比较无显著差异，说明阿戈美拉汀联合二甲双胍用药的安全性良好。

综上所述，阿戈美拉汀联合二甲双胍对围绝经期女性糖尿病共病抑郁的疗效较好，且安全性高，但阿戈美拉汀25 mg与50 mg剂量组疗效相当。由于本研究纳入病例数较少，研究周期较短，所得结论可能会有偏倚，更准确的结论有待于多中心、大样本的前瞻性研究进一步证实。