沙库巴曲缬沙坦作用受体的多态性对治疗心力衰竭影响的研究进展

于佳 赵炳泽 马慧元 王楠

1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2.宁夏医科大学，宁夏银川 750004；3.甘肃省人民医院干部病房心内科，甘肃兰州 730000

心力衰竭是多种原因引起心脏结构或功能异常，致心排血量下降，不能满足机体需要而出现一系列的临床症状，是各类心血管疾病的终末期表现和最主要的死因。研究证实，神经-体液调节在心力衰竭发生、发展的过程中发挥重要作用，其中肾素–血管紧张素–醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）被认为是导致心力衰竭的核心。近年来有关研究证实，利钠肽系统（natriuretic peptide system，NPS）亦是心力衰竭的重要靶点之一，针对利钠肽靶点及RAAS系统研发出一类新型药物——沙库巴曲缬沙坦，该药物既可以抑制RAAS 系统，也可以抑制脑啡肽酶，从而降低利钠肽的降解，使利钠肽充分地发挥保护心血管的作用，从而显著降低其死亡率和心力衰竭住院率。《2021 年ESC 急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》已推荐新四联疗法，同时建议使用沙库巴曲缬沙坦（sacubitril–valsartan，ARNI）替代血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin–converting enzyme inhibitors，ACEI）治疗心脏射血分数下降的心力衰竭患者，以期待降低其住院及死亡风险。ARNI 治疗心力衰竭效果显著，但是其作用的脑啡肽酶及血管紧张素Ⅰ受体（angiotensin–Ⅰreceptor，AT1R）的基因多态性对心力衰竭的影响尚不明确。

1 心力衰竭的神经-体液调节

1.1 交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）肾上腺素能失调

在慢性心力衰竭的发展过程中交感神经系统活性增强起着关键作用，心力衰竭时心脏射血水平下降，导致全身血流灌注不足，从而引起交感神经兴奋，刺激α–肾上腺素释放增多，引起血管收缩和水钠潴留，同时肾小球旁器可释放肾素，进一步激活RAAS 系统，导致心脏重构。此外，心力衰竭患者β–肾上腺素受体过度产生，可进一步限制心输出量而加重心衰，为β–肾上腺素受体拮抗药治疗心衰提供了依据。交感神经兴奋时，儿茶酚胺分泌增多，儿茶酚胺溢出具有心脏毒性，其过表达可促进心肌细胞的衰老。当心血管系统的交感神经兴奋作用长期持续时，则引起心肌细胞凋亡、适应不良的心室和血管重塑、心律失常，导致心衰进展出现恶性循环。因交感神经激活与HF 密切相关，因此多项研究表明经皮肾交感神经射频消融术（percutaneous renal sympathetic denervation，RDN）对心衰的治疗具有一定的临床效果。

1.2 RAAS 的收缩血管作用及水钠滞留增多

心力衰竭时交感神经兴奋，可进一步激活RAAS系统，肾素发挥起始作用，将血管紧张素原转换为血管紧张素Ⅰ，并在血管紧张素转换酶（angiotensin–converting enzyme，ACE）的作用下产生血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ与AT–1 结合，引起血管收缩，为ACEI 的治疗心力衰竭提供依据。RAAS 与交感神经系统起协同作用，进一步分泌醛固酮，导致水钠重吸收增多及血管收缩增强，心脏的前后负荷增加，最终引起左心室病理性重构。同时醛固酮通过脂肪细胞分化及其向促炎状态的转变造成心外膜脂肪组织扩张及心肌纤维化。随着心力衰竭病情的加重，过度激活RAAS 系统，使上述作用及炎性反应增加，心肌细胞肥大或增生明显，导致心室重构，加速心力衰竭的进展。由此可见，RAAS 系统激活引起的血管紧张素Ⅱ和醛固酮增多是导致心血管重塑和功能障碍的重要原因。

1.3 NPS 抑制RAAS 及交感神经系统，发挥扩张血管及利尿作用，延缓心力衰竭病情的进展

交感神经及RAAS 系统过度激活引起心力衰竭的恶性循环，心衰时体内的利钠肽产生增多，发挥扩张血管及利尿作用，从而延缓心力衰竭。NPS 共有三种类型：心房利钠肽（atrial natriuretic peptides，ANP）、B 型脑钠肽（brain natriuretic peptides，BNP）和C 型利钠肽（c–type natriuretic peptides，CNP），它们都是由前激素原加工成的含有C 末端二硫环结构的成熟形式。三者均有心脏保护作用：ANP 可抑制基底外侧Na–K–ATP 酶活性及醛固酮的分泌，促进排钠和利尿。同时对抗交感神经及RAAS 系统作用，抑制血管紧张素Ⅱ、醛固酮和内皮素–1 及炎性反应，从而舒张血管、减弱心肌纤维化。BNP 除上述作用外还可以调节对心脏损伤的免疫和炎性反应。CNP 通过调节多种血管扩张因子，包括前列环素和一氧化氮抑制心脏肥大和纤维化，同时诱导受磷蛋白磷酸化，导致更多的Ca吸收到肌浆网中，引起心脏收缩。RAAS 系统中血管紧张素Ⅱ可刺激利钠肽产生，但也会诱导利钠肽受体下调。因此，虽然心力衰竭患者的ANP 和BNP 产生增加，但无活性分子的比例也增加。NPS 反映心脏压力和功能，在心力衰竭患者血液中明显增加，是各种形式HF 诊断及评估严重程度的重要血液生物标志物，在心衰预后相关随访中变得越来越重要。利钠肽对心脏及血管起到保护作用，并抑制不良的心脏重构，而脑啡肽酶可降解利钠肽，减弱其作用，为脑啡肽酶抑制剂治疗心衰提供了一定的依据。

1.4 激肽释放酶-激肽系统（kallikrein–kinin system，KKS）拮抗RASS 系统，舒张血管，延缓心力衰竭的进展

心力衰竭发生时RASS 系统过度激活，可降解缓激肽，因此机体为了对抗分泌缓激肽增强，最终导致缓激肽升高。KKS 也被证实在一定程度上能舒张血管，激肽系统以舒张血管为生物学效应，在肾脏、心脏中浓度较高，从而发挥局部治疗作用。KKS 发挥作用的主要是两类血管活性肽——缓激肽和激肽，缓激肽受体1 诱导NO 发挥舒张血管作用，缓激肽受体2 诱导NO、释放前列环素，调节血管张力，对心血管系统发挥多种生理作用。激肽系统可拮抗RASS 系统，血管紧张素转化酶抑制剂既能抑制血管紧张素Ⅱ的生成或作用，同时预防缓激肽酶降解，且ACE 对缓激肽的亲和力比对血管紧张素Ⅰ的亲和力更强，因此ACEI 通过抑制缓激肽降解发挥的降压作用比对抑制血管紧张素Ⅰ的降压效果更显著，特别是对心血管的生成和心肌再生，且比抑制血管紧张素Ⅱ的形成可起到更加明显的降压作用。

总之，心力衰竭的发生机制受多系统的调控，目前已知与肾素–血管紧张素–醛固酮系统及交感神经系统的激活密切相关，引起血管收缩和体液潴留，导致心力衰竭的发生。当心脏处于容量及压力超负荷时，体内的利钠肽及缓激肽可发挥血管舒张和利尿作用，延缓心力衰竭的进展。

2 ARNI 作用受体的基因多态性

2.1 脑啡肽酶基因多态性

NEP 可降解利钠肽、缓激肽、β–淀粉样蛋白（β–amyloid protein，Aβ）等多种物质，已经成为一种对心力衰竭和认知类疾病有利的药物靶点。目前关于NEP 基因多态性与心力衰竭发生及预后的相关研究相对较少。肥胖是心力衰竭的危险因素之一，同时心力衰竭患者中NEP 水平升高，故针对肥胖患者NEP 多态性进行了相关研究，结果显示NEP 基因中rs9827586 和rs701109 位点存在基因多态性，且两者次要等位基因携带者（A/A）具有较高的基线血浆NEP 水平，同时rs9827586 次要等位基因携带者在肥胖患者体重减轻时NEP 降低幅度更大。一项关于NEP 基因多态性的研究中纳入95 例确诊心力衰竭受试者，均接受重组人BNP（奈西立肽）治疗至少2h，测定多位点基因片段对治疗的影响，通过多效性测试提示rs989692及rs6798179基因片段与药代动力学参数相关，其中rs6798179 表现出最强和最一致的关系，rs6798179 基因导致与BNP 清除率增加50%，且输注重组人利钠肽后BNP 减少近40%，其遗传变异基因与BNP 药代动力学40%～50%的变化有关。因环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphat，cGMP）在心脏内充当关键第二信使，cGMP/PKG 可减轻反复心脏交感神经激活的有害影响，减缓血管紧张素Ⅱ引起的心肌肥大和纤维化。另一项研究纳入135 例HF患者，观察NEP 中的119 个基因多态性与cGMP 和血压变化的关联，该研究结果提示rs9829347和rs9864287位点多态性与cGMP 变化具有统计学相关性，且rs9829347 的G 等位基因的cGMP 变化差异为1.38 倍。同时该基因型也与收缩压和舒张压的变化相关，但与cGMP 变化的预期方向无关。

目前多项研究表明，脑啡肽酶多态性与认知类等疾病有相关性，虽然国内外研究结果存在差异，但目前研究较多且有统计学意义的位点为rs6776185A/G、rs3736187A/G。屈文英等就NEP rs6776185 位点基因多态性与阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）和血管性痴呆（vascular dementia，VD）的相关性进行研究，结果证实该位点A 等位基因及AA 基因型分布频率均明显增多，推测携带A 等位基因可能是阿尔兹海默病和血管性痴呆等认知类疾病发病的危险因素，该结论与山媛等的研究结果一致。有研究者选取99 例散发性AD 藏族患者和113 名健康者，分析多个NEP 基因位点的基因型频率和等位基因频率，证明在AD 男性患者中NEP rs3736187 位点携带C 等位基因，相对于携带T 等位基因的风险较低。Guo等行Meta 分析，结果表明rs3736187 位点基因多态性可能与AD 风险降低有关。

2.2 AT-1R 基因多态性

血管紧张素Ⅱ受体可分为AT1R 型和AT2R 型，缬沙坦为一种特异性AT1R 拮抗剂，可中断血管紧张素Ⅱ与AT1R 受体结合，进而抑制醛固酮释放和血管收缩。AT1R 基因的编码区及非编码区有5 个多态性位点，且研究证实AT1R 基因多态性与多种心血管疾病的发生相关，尤其A1166C 位点多态性由AT1R 基因3'–UTR 中1166 位的A/C 核苷酸颠换组成，是AT1R 与高血压和其他心血管疾病间关系的常见研究。但更多的研究是针对高血压，对心力衰竭预后影响并不统一。陈伟达等纳入94 例原发性高血压病患者，分析A1166C 位点多态性与高血压患者左室舒张功能不全的相关性，结果表明该位点携带CC基因型患者的血压更高、左室舒张功能更差，BNP、血管紧张素Ⅱ水平更高。高BNP 及血管紧张素Ⅱ导致血管收缩及心肌纤维化加重，最终诱导心力衰竭的发生。郑茵等选取432 例收缩功能障碍性心力衰竭患者，探讨ACE 的I/D 基因与AT1R 的A1166C基因多态性及其相互作用对心力衰竭预后的影响，结果提示两者对心力衰竭预后影响，差异无统计学意义，两者未见有协同作用。但其与Andersson等研究报道并不一致。I/D ACE 与A1166C AT1R 基因多态性与冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）也进行了相关研究，评估患者超声心动图左心室直径、质量和功能等指标，认为两者基因多态性与冠状动脉疾病患者的左心室大小和功能参数没有显著相关性，但左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低以及左心室舒张末期直径（left ventricular terminal diastolic diameter，LVEDD）和左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）增加的趋势仅在一个基因座（DD 或CC）中纯合的患者。一项Meta 分析评估A1166C基因多态性与心肌梗死易感性的关系，表明C 等位基因是总体人群心肌梗死易感性的危险因素，而AA基因型是总体人群心肌梗死风险的保护因素。

综上所述，已知NEP 及AT1R 均存在基因多态性，但其对ARNI 治疗心力衰竭的影响暂不明确。其中NEP 多态性对认知类疾病的影响是肯定的，这可以潜在地解释ARNI 作用的变异性及其不良反应。同时AT1R 多态性对各种心血管疾病的发生也很明确，但由于其位于非编码区，对相关疾病的预后是否存在影响尚有争论。因此，明确ARNI 的药物基因组因素对心力衰竭的影响及ARNI 对认知功能的不良反应是必要的，可为临床治疗提供新依据。

3 ARNI 治疗心力衰竭

针对心力衰竭的发生机制为作用靶点，最早提出脑啡肽酶抑制剂联合ACEI——奥马曲拉，但因奥马曲拉血管性水肿风险高而无法应用于临床。ARNI是首个批准临床应用的血管紧张素受体–脑啡肽酶的抑制剂。

3.1 ARNI 治疗心力衰竭的机制

心力衰竭发生时，RAAS 系统激活收缩血管的同时NPS 及KKS 系统也处于激活状态，后两者主要作用为舒张血管。脑啡肽酶是一种在体内分布广泛的中性肽内切酶，可迅速降解利钠肽、缓激肽等舒血管肽类，也可降解血管紧张素Ⅱ等缩血管物质。脑啡肽酶抑制剂的作用机制为减弱脑啡肽酶降解作用，从而增加利钠肽、缓激肽水平，更好地发挥利钠利尿、扩张血管的作用，进而降低心脏的前后负荷，延缓心肌纤维化。脑啡肽酶抑制剂亦可减少对缩血管物质的降解，因此需联合应用RAAS 拮抗剂，减弱缩血管作用。ACE2 可将血管紧张素Ⅱ转化为血管紧张素1～7，后者可抑制心肌肥大和重塑，延缓心衰。AT1R 可通过信号通路诱导ACE2 表达的下调，减缓心室重塑，同时增加的血管紧张素Ⅱ可与AT2R 结合，AT2R 的激活对交感神经张力表现出与AT1R 相反的影响。

综上，缬沙坦可抑制血管紧张素Ⅱ缩血管作用，抑制交感神经兴奋，减弱动脉血管收缩，减轻心脏负荷，同时AT2R 发挥舒张血管作用增强，从而改善心功能。

3.2 ARNI 对不同心力衰竭患者的临床获益

ARNI 对慢性射血分数下降心力衰竭（ejection fraction decreases heart failure，HFrEF）患者的治疗效果是显著的。其中PARADIGM–HF 为双盲随机试验，选取慢性HFrEF 患者为研究对象，中位随访27个月，ARNI 与依那普利组相比，因心血管原因死亡或因心力衰竭恶化首次住院的主要结局相对风险降低20%，且所有结果的风险随着LVEF 的降低而增加，LVEF 每降低5%，心血管死亡或HF 住院的风险就会增加9%。此试验并未因脑啡肽酶抑制剂增加痴呆和认知相关不良事件。同时对于急性失代偿性HFrEF 患者也进行了相关研究，实验表明开始治疗1 周时ARNI与依那普利治疗相比，其NT–proBNP 浓度降低幅度更大，而NT–proBNP 对心力衰竭的诊断及预后有着重要意义，同时两组不良事件发生率差异无统计学意义（>0.05）。但对于射血分数保留心力衰竭（ejection fraction preserves heart failure，HFpEF）患者的疗效目前存在争议。PARAGON–HF 试验选取了4822 例NYHAⅡ～Ⅳ级且LEVF 分数≥45%的HFpEF 患者，随机接受ARNI 或缬沙坦治疗，中位随访时间35 个月，其结果表明在HFpEF 患者中，ARNI 组并未显著降低心力衰竭总住院率和心血管原因死亡率。行亚组分析时表明ARNI 可能对射血分数较低的患者（LVEF≤57%）和女性患者相对获益。总体而言，沙库巴曲缬沙坦可有效治疗心力衰竭，且对射血分数下降的心力衰竭患者更具优势。

4 总结与展望

心力衰竭的病因存在多因素复杂性，其中基因多态性在心力衰竭的发生及预后中发挥了重要作用。目前沙库巴曲缬沙坦用于心力衰竭的临床治疗效果显著，已知NEP 存在百个多态性位点，但目前证实与心力衰竭存在相关性的位点尚少，因此脑啡肽酶及AT1R 的基因多态性对心力衰竭的发生及预后影响需进一步研究。同时由于脑啡肽酶对β–淀粉样蛋白有降解作用，因此在临床应用中需要警惕长期服用沙库巴曲缬沙坦对认知功能的影响。相信随着药物基因组学的研究，沙库巴曲缬沙坦能更好地应用于心力衰竭患者的临床治疗。