金属有机框架材料在癌症诊断和治疗领域中的一体化应用

1 光学成像(OI)治疗

OI是一种利用显像剂将光转化为荧光或磷光信号，反映生物体内器官、组织或细胞信息的疾病诊断成像技术，具有操作简便、灵敏度好、分辨率高等优点。通过选择自身发光的金属节点/有机配体或将显像剂封装/装饰到MOFs的孔洞空腔中，制备基于纳米MOFs的OI治疗。此外，由于可见光对组织的穿透性较浅，近红外(NIR)染料分子在近红外光激发下具有较强的穿透性和较高的稳定性，从而获得增强的OI效应。

Zhang课题组报道了一种基于MOFs的仿生癌细胞膜生物反应器(简称mCGP)，用于荧光成像引导的协同PDT和癌症饥饿治疗[15]。由Zr6金属簇和TCPP配体组成球形PCN-224，通过静电相互作用负载葡萄糖氧化酶(GOx)和过氧化氢酶(CAT)，然后在其表面包裹癌细胞膜，构建具有10 nm均匀外脂质双分子层的仿生核壳mCGP。由于细胞膜生物反应器的仿生表面修饰，mCGP的免疫逃逸和同源靶向能力将显著提高其对肿瘤的靶向和滞留效果。当被肿瘤细胞内化后，mCGP中负载的GOx可促进葡萄糖的消耗，而CAT将H2O2分解为O2，从而改善缺氧微环境，使肿瘤获得有效的饥饿治疗。此外，在光照射下，O2转化为高毒性的1O2，进而显著提高PDT的治疗效果。体内荧光显像结果显示，静脉给药后，mCGP能够在肿瘤部位有效积累，并且在48 h达到峰值，然后逐渐减弱。在4T1荷瘤小鼠中，能够明显观察到PDT和饥饿协同治疗的显著效果。另外，该课题组构建了另一种仿生治疗纳米复合材料mPPt，用于磷光成像和肿瘤靶向治疗[16]，表现出高效的PS负载，精准靶向和免疫逃脱能力。此外，mPPt的磷光效应可用于评估肿瘤环境中的O2含量，同时有效的磷光成像以及PDT能够明显抑制肿瘤而无明显副作用。这种仿生策略为开发多功能纳米MOFs材料，有效治疗疾病开辟了一条新途径。

Liu课题组通过水热法和后修饰策略合成了一种多功能治疗纳米材料UiO-66-NH2-FA-5-FAM/5-FU，用于荧光成像和癌症治疗[17]。通过调节苯甲酸的用量，得到了平均粒径在20～200 nm的UiO-66-NH2。鉴于疾病治疗对分散性和载体尺寸的要求，选择50 nm的UiO-66-NH2作为载体负载药物5-氟尿嘧啶(5-FU)，然后用荧光试剂5-羧基荧光素(5-FAM)和叶酸(FA)进行功能化修饰。荧光成像实验表明，UiO-66-NH2-FA5-FAM/5-FU在高叶酸受体表达的活细胞和荷瘤小鼠中具有良好的荧光成像能力。该纳米材料具有优异的控释性、水溶性、良好的生物相容性和优异的靶向性，在体内肿瘤诊断和治疗中表现出了明显的增强效果，为基于MOFs材料荧光成像与化疗相结合的治疗技术设计和构建奠定了一些基础。

2 磁共振成像(MRI)治疗

MRI是一种利用外部磁场/无线电波与被检测软组织中的质子(通常是水中的氢原子)相互作用产生的射频信号来获取生命体解剖和生理过程的医学成像技术。MRI因其无创性、高空间分辨率和深组织穿透性而被广泛应用于临床。MRI造影剂可以改变检测部位水质子的纵向(T1)和横向(T2)弛豫率，进而构建疾病诊断图像。目前，小分子Gd螯合物和超顺磁氧化铁分别用于T1加权(正信号增强)成像和T2加权(负信号增强)成像，但往往存在剂量大，水溶性差，有效半衰期短等缺点。有鉴于此，我们开发了多种含Gd、Mn、Fe及其衍生物的MOFs材料作为高分辨率MRI造影剂，以改善肿瘤积聚和肿瘤诊疗过程中的图像质量。

Gref课题组报道了一系列基于无毒Fe基MOFs的治疗性纳米材料(MIL-53,MIL-88A,MIL-89,MIL-100和MIL-101-NH2)，通过环境友好的介质进行抗癌药物的可控输送，逆转录病毒药物(白消安(Bu),叠氮胸苷三磷酸(AZT-TP)，阿霉素(DOX) ，西多福韦(CDV)等)和MRI效应[18]。药物负载实验表明，Fe基MOFs不仅能够有效负载AZT-TP、CDV等亲水性药物，还能包埋Bu、DOX等疏水性药物和两亲性药物。同时，在生理条件下，药物能够以可控的方式释放，并保持药理活性。细胞毒性实验、急性毒性实验和体内亚急性毒性实验结果表明，Fe基MOFs具有良好的生物相容性和生物安全性。值得注意的是，MIL-88A在Wistar雌性大鼠的肝脏和脾脏中表现出良好的T2加权MRI效应，表明Fe基MOFs可以作为非常优异的MRI材料。

2018年，Zhang课题组制备了一种基于Fe3O4@UiO-66核壳结构和水溶性羧基柱[6]芳烃(WP6)纳米阀的复合材料Fe3O4@UiO-66@WP6，用于MRI和宫颈癌治疗[19]。将负载抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶的UiO-66-NH2生长在具有较强MRI和磁分离效应的Fe3O4表面，构建Fe3O4@UiO-66核壳纳米材料。随后，通过与UiO-66-NH2上含有1-(6-溴已基)溴化吡啶(Py)的动态主-客体相互作用，将WP6纳米管负载到Fe3O4@UiO-66纳米复合材料的表面，该Fe3O4@UiO-66@WP6纳米材料在病理环境下表现出多重刺激响应性药物释放能力。这种治疗性纳米材料具有良好的生物相容性、卓越的T2加权MRI效应，并且对海拉细胞有卓越的抗癌作用。WP6纳米阀的存在能够使药物持续释放超过7 d，证明了超分子纳米阀在药物可控释放中的有效性和可调性。

3 X射线计算机断层扫描成像(CT)治疗

作为临床辅助检查的重要策略之一，具有良好空间分辨率和深部组织穿透性的CT成像是通过扫描组织间X射线衰减的差异重建的三维图像，为癌症的可视化诊断提供了良好的基础。目前，高原子序数元素如碘、金、铋、钡等，常被用作小分子CT造影剂，以增加靶组织与周围组织的对比效果。但是，由于血液和淋巴管渗出，低靶向性，高剂量等问题，小分子CT造影剂的应用受到严重限制。而且，密度相近的组织在CT成像中很难区分。随着MOFs合成和表面功能化策略的迅速发展，基于MOFs的造影剂能够解决上述相关问题，从而增强CT成像指导下的肿瘤治疗效果。

Zhang课题组合成了一种含有单分散碘硼二吡咯亚甲基(BODIPY)的纳米MOFs材料UiO-PDT，用于大鼠原位肝癌的CT成像[20]。二碘取代单羧基修饰的BODIPY染料与UiO-66中的配体进行配体交换，制备了粒径约70 nm的八面体UiO-PDT。研究表明，UiO-PDT具有良好的生物安全性和浓度依赖性的X射线衰减效应，在浓度为40 mg/mL时衰减值为236 HU,R2为0.997。大鼠原位肝癌的CT成像结果显示，UiO-PDT优先聚集在肿瘤部位，而不是周围结缔组织和脏器，静脉注射24 h后，肿瘤与周围组织的轮廓完全清晰，CT成像效果最佳。这项工作为构建具有CT成像能力的MOFs及其诊断和治疗疾病提供了可能性。

2019年，Han课题组构建了基于金纳米棒(NRs)和ZIF-8的纳米复合材料LA-AuNR/ZIF-8，用于H22负载BALB/c小鼠的CT成像和协同光热治疗[21]。在该体系中，将ZIF-8与聚丙烯酸相互作用后，负载在Au NRs上，然后在侧面进行靶向基团乳酸菌酸修饰，进而制备LA-AuNR/ZIF-8。为了评估药物传送能力，以30%的DOX作为模型药物加载到LA-AuNR/ZIF-8中进行pH/NIR刺激响应性释放行为。由于Au NRs的存在，LA-AuNR/ZIF-8显示出33%的光热转换效率和明显的CT对比度，表明该材料具有良好的PTT能力和CT成像能力。因此，具有良好生物相容性和双重刺激反应性药物释放的LA-AuNR/ZIF-8在近红外激光照射下，可以有效地进行CT成像引导下的肝癌协同化疗和PTT治疗。

4 正电子发射断层扫描成像(PET)治疗

PET成像是一种利用发射正电子的核素解体来可视化人体代谢过程的核医学成像技术。与其他成像技术相比，PET成像具有穿透深、剂量要求小、灵敏度高、定量能力强等优点。一般PET显像剂含有11C、13N、15O、18F、64Cu、68Ga、89Zr，但在临床诊断中往往存在半衰期短、特异性差等问题。由于离子组成的多样性、高负载量和易于功能化的特点，许多基于MOFs的造影剂广泛应用于增强PET成像效果。

Liu课题组报道了一种尺寸控制的治疗性纳米混合疗法，该疗法采用一种快速、简便和完全水相的策略用于PET成像引导的肿瘤化疗[22]。通过无毒聚丙烯酰胺(PAH)作为调制剂的竞争配位特性，精确合成了直径在30 ～ 150 nm的球形AZIF-8。随后，通过在AZIF-8的合成过程中添加DOX，得到不同直径的负载DOX的AZIF-8，并表现出相似的理化性质，这为评估其尺寸依赖性的生物学特性提供了优势。研究发现细胞摄取、细胞内药物释放和药代动力学行为与DOX负载AZIF-8的大小相关。其中，60 nm的材料表现出最大的细胞/肿瘤摄取和延长血液循环，最小尺寸的DOX负载AZIF-8表现出最快的药物释放行为。此外，体内抗肿瘤研究表明，60 nm DOX@AZIF-8在4T1荷瘤小鼠中表现出显著的PET成像效果、高的肿瘤积累、良好的生物安全性和明显的治疗效果。

最近，Chen等人通过原位聚合策略制备了一种具有强生理稳定性的纳米级聚合物包裹的MOFs，用于可控药物传送[23]。MOFs主要包括锆基卟啉MOFs(Zr-MOFs)、MIL-101(Fe)、ZIF-8和UiO-66，锚定双[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]磷酸盐(BMAP)配体和不同单体(如N,N’-双(丙烯酰)胱胺、丙烯酸、聚(乙二醇)二丙烯酸酯、荧光素二甲基丙烯酸酯、和聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯))，进而得到聚合物包裹的MOFs。透射电镜(TEM)图像显示，与原始MOFs相比，聚合物包裹的MOFs在磷酸盐缓冲盐水和细胞培养基RPMI-1640中具有显著增强的稳定性。同时，聚合物包裹MOFs的稳定性也与表面包覆的单体类型有关。与64Cu配合后，Zr-MOFs在A431荷瘤小鼠中表现出良好的PET成像效果。重要的是，与64Cu标记的Zr-MOF相比，64Cu标记的聚合物包裹的Zr-MOF具有EPR效应，在肿瘤区域实现了延长循环和显著的肿瘤聚集。

5 光声成像(PA)治疗

PA是由生物组织吸收脉冲激光产生光声成像信号而形成的一种独特的无创非电离医学成像检测技术，为研究目标组织的形态学结构、病理特征和代谢功能提供了重要工具。该方法特别适合于癌症的早期诊断和治疗监测。与其他成像技术一样，MOFs的应用在一定程度上能够获得高质量成像和增强治疗效果。

6 结论和展望

简要综述了MOFs作为单模态成像技术(包括OI、MRI、CT、PET、PA)肿瘤诊断与治疗的多功能诊疗领域的最新进展和成就。通过将成像技术和治疗策略整合到一个体系中，开发了基于MOFs成像引导的精确治疗体系，实现肿瘤的诊断和治疗。MOFs作为智能治疗主要依靠其独特的特性：成分多样、尺寸可调、表面积和孔隙大、负载能力强、表面易于改性和生物降解性。虽然MOFs在实验室研究方面取得了重大进展，但在癌症诊断和治疗方面仍面临着严峻的挑战，这限制了MOFs在临床中进一步应用。

MOFs的毒性和生物安全性是临床应用前需要解决的关键问题。由于MOFs种类繁多，毒性与其组成、尺寸、稳定性以及理化性质密切相关，同时也要考虑人体不同活体组织的耐受性。因此，非常有必要对MOFs的毒性进行综合评价。目前报道的关于MOFs毒性的研究主要集中在急性毒性和短期毒性，而对长期毒性的研究较少，因为这需要大量的体内和长期组织积累研究。

由于癌症的复杂性和多样性，有必要开发智能和多样化的MOFs治疗系统，以实现精确的癌症治疗。需要强调的是，动物肿瘤模型和人类肿瘤之间存在着显著的差异。许多MOFs治疗体系在动物模型中表现出了出色的抗肿瘤能力，但实际对人类肿瘤的治疗效果仍需综合评价。

MOFs在体内代谢过程中的降解机制也需要深入分析，进一步保证肿瘤诊断和治疗的生物安全性。由于MOFs诊疗的成像特点，可以通过成像策略监控MOFs的降解过程，尽管存在降解不可预测和时空限制等缺点。因此，需要通过监测长期的吸收-分布-代谢-排泄过程，可靠、全面地研究多次给药引起的MOFs在组织中的持续积累。

随着成像技术和癌症治疗策略的快速发展，未来的工作可能集中在构建无毒、专一性的MOFs，以实现肿瘤特异性清除。尽管MOFs作为临床治疗手段仍面临长期挑战，但MOFs具有独特的可精准定制的特性，我们坚信MOFs将在未来的临床应用中得到广泛的应用。