阿帕替尼的合成路线图解

唐铭宏，孟鑫池，崔飞雪，杨尚杰，石 琪，陈 石，姜春风

(1.辽宁科技学院 药化学院，辽宁 本溪 117004；2.沈阳何氏眼科医院，辽宁 沈阳 110034)

阿帕替尼(apatinib, 1)，化学名为N-(4-(1-氰基氯戊基)苯基)-2-(吡啶-4-基甲基)氨基)烟酰胺，CAS登记号为41567-78-6，是由我国恒瑞医药自主研发的全球第一个治疗晚期胃癌的小分子靶向药物，也是目前全球胃癌靶向药物中唯一的口服制剂[1]。阿帕替尼能够选择性地抑制血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)，通过阻断其下游信号传导，抑制肿瘤血管生成，适用于转移性胃癌的治疗[2-3]，而阿帕替尼在稳定性及生物利用度等方面并不很令人满意，所以经研究发现其各种药用形式的盐中甲磺酸盐和盐酸盐表现出明显的优势[4]。该药于2014年10月获中国食品药品监督管理局批准上市，商品名为艾坦。本文根据不同的起始原料及合成思路，综述了阿帕替尼的合成路线，具体如图1所示。

图1 阿帕替尼的合成路线图解

1 合成路线总结与分析

阿帕替尼的结构可分为三部分：吡啶环为母核结构，2位和3位为侧链构建块，根据三部分结构可总结为三种合成思路。

1.1 思路一暨A，B，C，D法

本思路主要是先合成吡啶环3位的侧链，然后引入吡啶环，最后合成2位侧链。具体合成路线如下：

A法[5]: 该路线以苯乙腈(2)为起始原料，在氢氧化钠和苄基三乙基氯化铵(TEBA)的作用下，与1,4-二氯丁烷发生环合反应，得到1-苯基环戊腈(3)，3经过混酸硝化得到1-(4-硝基苯基)环戊腈(4)，4经铁粉、醋酸还原得到1-(4-氨基苯基)环戊腈(5)，在羰基二咪唑(CDI)作用下,5与2-氯烟酸(6)发生酰化反应得到2-氯-N-(4-(1-氰基氯戊基)苯基)烟酰胺(7)，7以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，与4-氨甲基吡啶(8)发生烃化反应得到阿帕替尼(1)，路线总收率为33%。本方法使用的原料苯乙腈(2)，1,4-二氯丁烷以及其他试剂如氢氧化钠，铁粉及碳酸钾等都廉价易得，生产成本较低。在中间体4还原得到5时，武乖利等[5]尝试了铁粉、锌粉以及连二亚硫酸钠等还原剂，优选了铁粉还原的方法，收率达到91%，避免了苛刻的反应条件，但后处理是否会产生难以处理的铁泥，专利并未体现。在中间体5与2-氯烟酸(6)发生酰化反应过程中，介绍了多种缩合剂，而羰基二咪唑(CDI)的方法，重结晶后收率达到70%。最后经烃化反应得到阿帕替尼(1)，收率为82%。中间体4经还原，酰化以及烃化反应三步总收率为52.2%，高于原研路线(38.0%为重复原研路线的操作收率)。本方法反应条件简单，工艺可操作性强，利于工业生产。但在合成1-(4-硝基苯基)环戊腈(4)时，采用混酸硝化，如进一步改进，将有利于环保。

B法[6, 3]: 该路线以1-苯基环戊腈(3)为起始原料，硝酸钾为硝化试剂，在硫酸和醋酸作用下，得到1-(4-硝基苯基)环戊腈(4)，4经催化氢化得到1-(4-氨基苯基)环戊腈(5)，5以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBt)为缩合剂，与2-氨基烟酸(9)发生酰化反应得到2-氨基-N-(4-(1-氰基氯戊基)苯基)烟酰胺(10)，10在氰基硼氢化钠作用下，与异烟醛(11)发生还原胺化反应得到阿帕替尼(1)。本方法为原研路线，专利中并未报道收率，只是对中间体及目标物进行了结构确证。

C法[7]：该路线以2-(4-硝基苯基)乙腈(12)为原料，甲醇为溶剂，经钯碳催化氢化得到2-(4-氨基苯基)乙腈(13)，13与2-硝基烟酸(14)发生缩合反应得N-(4-(氰甲基)苯基)-2-硝基烟酰胺(15)，15在氢氧化钠和相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(TEBA)的作用下，与1,4-二氯丁烷发生环合反应得到N-(4-(1-氰基氯戊基)苯基)-2-硝基烟酰胺(16)，16经钯碳催化氢化反应得到N-(4-(氰甲基)苯基)-2-胺基烟酰胺(10)，10与4-氯甲基吡啶(17)发生烃化反应得到阿帕替尼(1)，路线总收率为72.4%。本方法收率较高，但所用原料2-(4-硝基苯基)乙腈(12)仍然需要方法A的初始原料苯乙腈(2)来获得，提高了成本，而且中间体10和13的获得均采用了催化氢化的方法，对设备和条件要求较高。如果采用此方法进行生产，对于安全问题，将提出较大挑战。笔者认为如果本方法以苯乙腈(2)为原料，先进行硝化，同时化合物14被替换为方法A中的2-氯烟酸(6)，反应步骤将与方法A相同，工艺的可操作性可能会增强。

D法[8]：4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸甲酯(18)与1,4-二氯丁烷在强碱条件下发生取代环合反应得到1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊基甲酸甲酯(19)，19经三氟乙酸作用脱去保护基得到1-(4-氨基苯基)环戊基甲酸甲酯(20)，20与2-氯烟酰氯(21)发生酰胺化反应，得到1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊基甲酸甲酯(22)，22与4-氨甲基吡啶(8)在碱性条件下发生取代反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯(23)，23在硫酸铜与氨水作用下发生氨解反应得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊基甲酰胺(24)，24在五氧化二磷作用下发生脱水反应得到阿帕替尼(1)，路线总收率39.7%。本法所采用的原料及合成方法与其他路线截然不同，但路线较长，其中化合物19和23的合成中，均采用了强碱氢钠和甲醇钠，工艺的可操作性相对较弱；化合物24的制备需要在高压反应釜内完成，所以对设备要求较高。

本思路中B法为原研路线，在此法的基础上，优化的A法，采用了廉价易得的试剂，且可操作性较强；而C法所用的原料要通过A法的原料进行制备，所以其路线相对较长，并且对设备要求较高；虽然D法路线并未用到混酸以及催化氢化等方法，但合成路线较长，而且对设备及操作要求仍然较高，生产难度较大。

1.2 思路二暨E法[9]

本思路首先合成吡啶环3位和2位的侧链，最后构建吡啶环的母核结构。本法以1-(4-氨基苯基)环戊腈(5)为起始原料，与过量的丙二酸二甲酯经酰胺化反应得到N-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酸甲酯甲酰胺(25)，反应结束后直接减压回收过量的丙二酸二甲酯，然后向残余物中加入4-氨甲基吡啶(8)，继续进行酰胺化反应得到N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺(26)，26与2-氯丙烯醛(27)、氨的甲醇溶液经过加成-消除-缩合反应得到阿帕替尼(1)，路线总收率为49.0%。略低于思路一中A法的收率57.4%(以化合物5计)。虽然本法中两步酰胺化反应可以连续操作，但如果控制不好反应条件，丙二酸二甲酯很容易与原料5发生双酰胺化反应，从而导致收率降低。

1.3 思路三暨F，G法

本思路以吡啶衍生物为起始原料，首先对2位侧链进行构建，然后进行3位侧链的合成，最后获得阿帕替尼(1)。

F法[10]：以2-氯-3-氰基吡啶(28)为起始原料，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，碳酸钾(K2CO3)为缚酸剂，与4-氨甲基吡啶(8)发生取代反应得到2-((吡啶-4-基甲基)氨基)烟腈(29)，29在浓盐酸和乙醇的作用下，经水解及酯化反应得到2-((吡啶-4-基甲基)氨基)烟酸甲酯(30)，30与5发生缩合反应得到阿帕替尼(1)，三步收率为77.9%，而5的制备并未计入。本法在合成化合物30时，采用了浓盐酸进行水解及酯化反应，可能造成较大的污染。虽然本法采用汇聚式的合成思路，但如果考虑中间体5的制备，路线稍长。由于2位和3位取代基的结构特点，设想进一步改进和缩短此路线，难度较大。

G法[11]：以2-氯烟酸甲酯(31)为起始原料，在碱性条件下与4-(重氮甲基)吡啶(32)发生环合反应得到1-(吡啶-4-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-酮(33)，33与1-(4-溴苯基)环戊腈(34)发生取代反应得到阿帕替尼(1)，两步收率为77.5%。本法仍然采用汇聚式的合成思路，路线较为简洁，但所用的4-(重氮甲基)吡啶以及1-(4-溴苯基)环戊腈等原料较为昂贵，并且制备难度较大。

本策略中的两种方法均采用了汇聚式的合成思路，能够明显提高生产效率，但F法中仍然用到关键中间体5，且环境污染较大，而G法路线虽短，但所报道的两个中间体制备难度较大，不利于产业化的推广。

2 结语与展望

通过对以上合成路线综述分析：思路一的合成方法较多，根据结构特点，可以采用不同的原料以及合成方法构建吡啶3位取代基，然后完成吡啶母核及2位取代基的构建，再引入吡啶母核后，采用取代或者还原胺化的方法构建2位取代基。本思路中A法较为适合工业化生产，但混酸硝化方法，需要进一步改进，虽然近期有专利报道[12]，在混酸中加入磷酸，能够降低硝酸和硫酸的用量，以降低环保的压力。但笔者认为，如果从安全环保及可操作性等方面考虑，A法中混酸硝化步骤可尝试采用微通道连续流技术进行优化，以达到绿色环保高效的目的。思路二的合成方法较为新颖，主要是先引入吡啶3位取代基，然后引入2位取代基，最后构建吡啶环。从取代基的引入可以看出，如果操作不当，将产生大量双取代产物，而且路线较长，所以工业化推广较为困难。思路三中采用了汇聚式的合成方法，为工艺研究提供了新的思路，但F法中盐酸的使用加大了该法产业化推广的难度。而根据结构特点，更换原料，避免水解和酯化反应，以缩短合成路线，可能会获得较好的效果。而本思路中G法，虽然克服了F法的不足，但原料成本较大，产业化较为困难，所以还需进一步探索。总之，新技术，新方法以及新思路的出现将不断推动我国医药产业的发展。