三参通脉合剂治疗冠心病PCI术后合并焦虑状态的临床研究

刘 巍，褚福永，刘红旭，商 钰

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是全球死亡的主要原因之一。尽管我国医疗条件发展迅速，静脉溶栓、经皮冠状动脉支架植入术和冠状动脉旁路移植术等现代化治疗方式全面发展，冠心病的发生率和死亡率仍然呈现逐年攀升趋势[1]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是治疗冠心病的主要方法之一，根据《中国心血管健康与疾病报告2020》[2]显示，目前我国心血管疾病人数约达2.9亿人，其中冠心病约占3.8%。2018年我国冠心病介入治疗病人达915 256例，平均置入支架数为1. 46枚，并呈逐年增加趋势。但临床诊疗过程中冠心病PCI前后合并心理障碍常常被忽视，因病人对冠心病PCI的认识不足及恐惧度高，冠心病PCI术后合并焦虑和抑郁、心烦多梦、失眠等心脏器质性问题日益突显。

近年来，冠心病伴有焦虑情绪障碍日益引起临床关注。国内外临床研究表明，冠心病合并焦虑的发病率为20%～30%[3]，约75.6%的冠心病病人在PCI术后1年内合并焦虑症状[4-5]，且PCI术后10年内死亡率的增加与焦虑密切相关[6]。因此，早期识别及干预冠心病PCI术后伴焦虑障碍已成为临床关注的焦点。本研究通过观察冠心病PCI术后合并焦虑障碍病人心绞痛症状、中医症状及证候积分、焦虑量表评分等情况，探讨三参通脉合剂干预冠心病PCI术后合并焦虑障碍的临床疗效，通过检测治疗前后血小板功能及炎症反应细胞因子水平，探讨三参通脉合剂干预冠心病PCI术后合并焦虑状态的作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2021年12月首都医科大学附属北京中医医院心血管科门诊及住院的冠心病病人66例，有明确接受过PCI手术病史且合并轻中度焦虑状态。采用随机数字表法分为治疗组与对照组，每组33例。两组性别、年龄、吸烟、饮酒史、合并疾病、美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级、病变血管支数及支架置入数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。本研究获得我院伦理委员会批准。

表1 两组临床资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 心绞痛的诊断标准依据《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[7](2018版)，焦虑程度参考《综合医院焦虑、抑郁与躯体化症状诊断治疗的专家共识》[8]，采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)14项对焦虑情况进行评估。

1.2.2 中医诊断标准 气虚血瘀证的诊断标准[9-11]，主症：胸痛、胸闷；次症：心悸气短、神倦乏力、面色紫暗；舌脉象：舌淡紫，脉弱而涩。具有胸痛、胸闷主症之一，其他症状具有2项及舌脉象支持者，即可诊断。

1.3 纳入标准 ①年龄18～80岁；②稳定型心绞痛；③接受过PCI术，经冠状动脉造影证实冠状动脉病变狭窄≥70%且成功植入冠状动脉内支架的病人，手术病史大于1个月且小于12个月；④中医辨证分型为气虚血瘀证；⑤HAMA评分7～21分(轻中度焦虑)；⑥自愿参加此临床研究者。

1.4 排除标准 ①对本次试验药物过敏者；②妊娠期及哺乳期女性；③重度焦虑状态病人(HAMA评分>21分)或者正在服用抗焦虑药物的病人；④合并抑郁状态；⑤心功能Ⅳ级(NYHA分级)；⑥有临床显著的并发症，包括肝功能不全[丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平高于正常值2倍以上]、肾功能损害[血清肌酐(Cr)水平高于正常值2倍以上]、恶性肿瘤、重度心肺功能不全、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、有脑出血或癫痫的病史，需要服用抗惊厥药物的病人；⑦特异性出血史，或由于服用华法林引起出血或患有造血系统疾病。

1.5 治疗方法 两组均予规范化治疗方案：①抗血小板聚集；②他汀类降脂、稳斑；③硝酸酯类；④β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)。药物的调整由主管医师根据病人心率、血压等情况决定。治疗组在常规治疗的基础上给予三参通脉合剂口服，三参通脉合剂药物组成为太子参、玄参、丹参、延胡索、赤芍、白芍、细辛、柴胡、枳实、娑罗子，为院内协定处方，由我院制剂室制成口服液制剂，规格：每瓶200 mL，每次20 mL，每日2次，连续服用30 d。

1.6 观察指标

1.6.1 西雅图心绞痛量表(SAQ)积分 对SAQ量表中躯体活动受限程度(PL)、心绞痛稳定状态(AS)、心绞痛发作情况(AF)、治疗满意程度(TS)、疾病认知程度(DS)的各个条目逐项评分，再将得分按公式转化成标准积分。

1.6.2 焦虑症状 在治疗前后均进行HAMA量表评分，以HAMA-14总分减分率判定临床疗效，减分率=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。减分率>75%为临床痊愈，50%～75%为显效，25%～<50%为好转，<25%为无效。

1.6.3 中医症状及中医证候(气虚血瘀证)积分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9](2002年版)中气虚血瘀证辨证标准，中医症状选取胸闷(痛)、心悸、气短及舌质紫黯5个症状，各症状按照无、轻、中、重分别计0分、2分、4分、6分。对中医症状及证候积分进行计算，证候总评分=主症评分+次症评分+舌脉评分。

1.6.4 血小板功能 分别于服药前、服药30 d采集病人空腹状态下静脉血，检测二磷酸腺苷(ADP)激活或花生四烯酸(AA)激活的血小板最大聚集率(MPAR)、P2Y12 反应单位(PRU)及血小板膜P-选择素(CD62p)含量。

1.6.5 炎性因子 分别于服药前后采集病人空腹状态下静脉血，测定血浆超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。血液采集的步骤尽可能地规范化，包括血液样本的采集尽量安排在每天的同一时间进行，以减少抽样误差。在进行心理评估后，给病人一定时间的休息后，再进行采血。采集的血样置于3.2%枸橼酸钠试管中，以防止血小板凝集，然后放置30 min后，用血小板测评仪检测。

1.6.6 不良反应 记录病人用药后出现的不良反应：肝肾功能异常(ALT或AST高于正常值上限2倍，Cr>265.2 μmol/L)；确定因试验用药引起的临床不适表现(如恶心呕吐、出血等)；药物过敏反应。

2 结 果

2.1 两组治疗前后SAQ积分比较 治疗30 d结束后，两组均未出现病例脱落的情况。治疗前，两组PL、AS、AF、TS、DS积分差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组PL、AS、AF、TS、DS积分均较治疗前升高，治疗组PL、AS、AF、TS、DS积分均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后SAQ积分比较(±s) 单位：分

2.2 两组焦虑疗效比较 治疗后，治疗组临床痊愈8例，显效14例，好转8例，无效3例，总有效率为90.9%；对照组临床痊愈0例，显效1例，好转6例，无效26例，总有效率为21.2%。治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=32.53，P<0.01)。

2.3 两组中医症状及气虚血瘀证积分比较 治疗前，两组中医症状及气虚血瘀证积分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组中医症状胸闷(痛)、心悸、气短、舌质紫黯症状及气虚血瘀证积分较治疗前明显降低，且治疗组降低程度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组中医症状及气虚血瘀证积分比较(±s) 单位：分

2.4 两组血小板功能指标比较 两组治疗前MPAR、PRU及CD62p比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组MPAR、PRU及CD62p均低于治疗前，且治疗组PRU及CD62p均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组血小板功能指标比较(±s)

2.5 两组炎性因子水平比较 两组治疗前hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均较治疗前明显下降，且治疗组hs-CRP、IL-6水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组炎性因子水平比较(±s)

2.6 不良反应 治疗期间，治疗组出现1例恶心，1例便溏，对照组未见明显不良反应。治疗前后两组血、尿、便常规及肝肾功能均未出现明显异常。

3 讨 论

近年来，冠心病合并焦虑障碍的“双心”异常问题显著增多。现代医学对冠心病PCI术后伴焦虑障碍的理论学说主要有行为医学学说、自主神经系统学说、血小板活性学说及炎症机制学说等[12]，多涉及遗传、中枢神经递质、神经内分泌等方面。焦虑情绪可导致一系列心血管事件的生理病理改变，包括血小板功能激活、脂代谢异常、儿茶酚胺过量分泌等[13-14]，诱发斑块形成和破裂及血栓形成，甚至冠状动脉狭窄，从而出现心绞痛[15]。目前，现代医学对于“双心”疾病的治疗多在治疗冠心病的基础上辅以抗焦虑药物[16]，然而，联合用药时常会引起不良反应，抗抑郁焦虑药可引起QT间期延长和窦性心动过缓等心律失常，可增加冠心病病人出血风险[17]，且存在依赖性、成瘾性等副作用[18]。因此，寻找安全有效的补充与替代医学防治“双心”异常是当前要解决的重点问题。中医药具有“形神合一”双调“心神”的独特的理论体系及临床疗效的优势，广泛应用于“双心”异常疾病。

冠心病属中医学“胸痹”“心痛”范畴，焦虑症属中医学“百合病”“脏躁”等范畴。PCI术后中医证候以气虚、血瘀、痰浊多见，证型以气虚血瘀证、痰瘀互阻证和心血瘀阻证最为多见[19]。褚福永[20]研究显示，血瘀、气虚是冠心病PCI前后最多见的中医证候要素。邓铁涛教授认为冠心病PCI可直达病所，有“破瘀通脉”之效，然而PCI为有创操作，属中医祛邪之法，易耗正气，致“虚”更甚[21]。国内多数学者认为PCI术前后出现的焦虑，两者的实证均表现为气滞血瘀痰阻，虚证均表现为气血阴阳亏虚，病性为本虚标实，病位均在心，涉及肝、脾、肾[10，22]。总之，气虚血瘀证是冠心病PCI术后合并焦虑的最主要中医证型。三参通脉合剂是首都医科大学附属北京中医医院心血管科学术带头人许心如教授结合心绞痛气虚血瘀证的中医病机特点，研发的具有益气养阴、活血通脉的院内制剂，该方由生黄芪、太子参、玄参、丹参、赤芍、白芍、娑罗子、延胡索、柴胡等组成，方中太子参、丹参、生黄芪为君药，益气养阴、活血通脉，玄参、白芍、赤芍、延胡索为臣药，养阴活血、理气止痛，娑罗子、柴胡为佐药，温通行气止痛，全方共奏益气养阴、理气活血止痛之功效。前期临床试验和基础实验研究显示，三参通脉可明显减轻胸痹心痛症状，可通过抑制内皮素水平，促进降钙素基因相关肽(CGRP)释放，以降低血管张力，抑制血小板聚集，延长体内血栓形成时间，从而降低血液高凝状态，改善心肌缺血症状[23]。三参通脉合剂可防止冠心病介入术后心绞痛的发作[24]。

本研究结果显示，两组治疗后PL、AS、AF、TS、DS积分均较治疗前升高(P<0.05)，治疗组治疗后PL、AS、AF、TS、DS积分均高于对照组(P<0.05)，提示三参通脉合剂联合常规西药在改善病人心绞痛方面优于常规西药；治疗组焦虑疗效总有效率高于对照组(P<0.05)，提示三参通脉合剂联合常规西药在改善病人焦虑状态方面疗效更好；治疗组治疗后胸闷(痛)、心悸、气短、舌质紫黯及气虚血瘀证积分低于对照组(P<0.05)，提示三参通脉合剂联合常规西药在改善中医症状及证候方面优于常规西药；两组治疗后MPAR、PRU及CD62p均低于治疗前，且治疗组治疗后PRU及CD62p均低于对照组(P<0.05)，提示三参通脉合剂联合常规西药可改善病人血小板功能；两组治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于治疗前，且治疗组治疗后hs-CRP、IL-6水平低于对照组(P<0.05)，提示三参通脉合剂联合常规西药可降低病人炎性因子水平。

血小板活性的增加是焦虑、抑郁情绪与冠心病、心肌梗死等心血管疾病之间的重要机制[25-26]。前期研究证据提示，冠心病伴抑郁、焦虑情绪病人的血小板活性显著增加[27]，抑郁、焦虑情绪会增加血小板表面肾上腺素α2A受体及5-羟色胺2A受体反应性[28]，此外，抑郁、焦虑情绪可通过二磷酸腺苷(ADP)介导作用于P2Y12受体，从而激活血小板，且弱化抗血小板药物疗效[29]，PRU值表示P2Y12反应单位，其值越高表示血小板活性越高，间接反映抗血小板药物疗效越差。CD62p为血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白，当血小板被激活后，凝血酶敏感蛋白和血小板膜糖蛋白一起，加速血小板与内皮下基质的黏附及与纤维蛋白原等结合，CD62p是黏附过程中血小板外层表面上最早起作用的重要成分，所以，CD62p为血小板活化的一个特征性指标[30]。本研究提示三参通脉合剂联合常规西药在改善心绞痛及焦虑症状的同时可明显降低血小板活化水平，说明三参通脉合剂改善心绞痛可能与其改善血小板活化有关。

综上所述，三参通脉合剂联合常规西药治疗冠心病PCI术后合并焦虑，可改善病人血小板功能，降低炎性因子水平，改善中医症状及气虚血瘀证积分。但本次研究样本量偏小，仅在一定程度上反映中西医结合治疗冠心病PCI术后合并焦虑病人的疗效优势，其治疗机制可能通过干预血小板活化及炎症通路进行靶向调节，从而发挥抗心绞痛及抗焦虑作用，但其相关作用机制有待大样本、多中心进一步深入研究。