肝硬化胃食管静脉曲张破裂出血的中西医结合诊疗进展

慕永平

上海中医药大学附属曙光医院 肝病二科， 上海市中医药研究院肝病研究所，教育部肝肾疾病重点实验室， 上海市中医临床重点实验室， 上海 201203

肝硬化是各种慢性肝病发展的晚期阶段，门静脉高压既是肝硬化的结果，也是肝硬化并发症[腹水、胃食管静脉曲张(gastroesophageal varices, GOV)出血和脑病等]的最主要原因。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)是诊断门静脉高压症的金标准，根据“Baveno Ⅶ—门静脉高压症的更新共识”(以下简称Baveno Ⅶ)[1]，HVPG>5 mmHg提示窦性门静脉高症；在病毒性和酒精性肝硬化患者中，HVPG≥10 mmHg被定义为具有临床意义的门静脉高压症，可出现食管静脉曲张(esophageal varices, EV)、腹水、肝功能失代偿等。Lesmana等[2]认为当HVPG>12 mmHg时，即可出现静脉曲张出血；当HVPG>16 mmHg时，病死率增加；当HVPG>20 mmHg时，易发生早期再出血或无法控制的出血 。但在原发性胆汁性胆管炎患者中可能存在窦前因素，因此，HVPG可能会低估原发性胆汁性胆管炎患者门静脉高压的发病率和严重程度；在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关肝硬化患者中，门静脉高压症也可能出现在HVPG<10 mmHg的小部分患者中；对于有慢性肝病和门静脉高压临床症状(GOV、腹水、门体侧支血管)但HVPG<10 mmHg的患者，必须排除门管-肝窦血管病[1]。尽管HVPG对于门静脉高压的诊断和预后具有重要价值，但很难作为静脉曲张程度的筛查工具。Pons等[3]报道肝脏硬度测量值≥25 kPa可预测酒精性肝病、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和非肥胖NASH患者等大多数病因所致的门静脉高压症，但不适用于肥胖NASH患者。也有研究[4]认为磁共振弹性成像和动态增强磁共振成像等技术可用来预测GOV，但以上方法均不能替代电子胃镜检查。

临床医生需了解GOV的分类，这对于诊疗决策的制定至关重要。EV是GOV中最常见的类型，占50%～60%，在失代偿期肝硬化患者中这一占比可达85%。约20%的肝硬化患者存在胃静脉曲张(gastric varices, GV)[5]。Sarin分型是目前GV最常用的分类方法，该分类法将GV分为GOV1/2和孤立性胃静脉曲张(IGV)1/2四型[6]：GOV1是指食管曲张静脉延伸至胃体小弯侧，此型约占75%；GOV2是食管曲张静脉延伸至胃底；IGV1位于胃底；IGV2位于胃的其他部位，该型少见(图1)。EV和GOV1的管理基本相同；GOV2和IGV1被视为胃底静脉曲张，其治疗方法与前者有别。本文就GOV出血的中西医结合诊疗进展作一概述。

图1 GOV的分类[7]

1 肝硬化GOV出血的西医治疗

1.1 急性GOV破裂出血的治疗

近年来，随着治疗技术的进步与完善，急性静脉曲张出血生存率得到明显提升，但6周病死率仍然高达20%[8]。关于急性GOV出血的救治，主要概括为以下几点。

1.1.1 循环复苏 目的是维持组织灌注，上消化道大出血的患者应立即予以扩充血容量，以恢复和维持血流动力学稳定。应谨慎地输注红细胞悬液，使目标血红蛋白水平维持在7～8 g/dL即可。对于出现意识改变和活动性出血的患者，建议在内镜检查前进行气管插管[1]。

1.1.2 药物治疗 对于疑似静脉曲张出血的患者，药物治疗是最容易获取的优先处置措施。(1)血管活性药物：推荐特利加压素、生长抑素或奥曲肽，持续2～5 d。特利加压素有可能导致低钠血症，因此，应监测血钠水平[1]。(2)抗生素：预防性应用抗生素可降低细菌感染的风险(尤其是自发性细菌性腹膜炎)，从而降低静脉曲张再出血率和病死率[9]。对于晚期肝硬化患者，在喹诺酮类耐药菌感染率较高的医院，以及之前接受过喹诺酮类药物预防性治疗的患者，可考虑静脉注射头孢曲松，抗生素的使用应始终符合当地的耐药管理和抗菌药物使用原则[1]。(3)质子泵抑制剂(PPI)：我国2016年《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[10]认为PPI可提高止血成功率，减少内镜治疗后溃疡及近期再出血率，作为合并胃黏膜病变或内镜治疗后的辅助治疗。但Baveno Ⅶ建议在内窥镜检查前可用PPI，一旦确诊为静脉曲张破裂出血，应立即停用PPI，除非有严格的继续使用指征[1]。Jakab等[7]认为PPI对静脉曲张出血无治疗作用，可用于内镜下曲张静脉结扎(EVL)术后溃疡的辅助治疗，出院后也不应继续使用。(4)营养支持：Baveno Ⅶ认为营养不良会增加肝硬化和急性静脉曲张出血患者不良预后的风险，应尽早开始进食营养[1]。Garcia-Tsao等[5]提出需避免不必要地纠正凝血功能，因为没有证据表明纠正血小板计数或国际标准化比值对静脉曲张出血有益。此外，如果血压过低，应停止使用利尿剂和非选择性β受体阻滞剂(NSBB)，值得注意的是，NSBB可以减弱机体交感神经对出血的反应[8]。

1.1.3 内镜治疗 Baveno Ⅶ建议血流动力学恢复后，对疑似急性静脉曲张出血的患者应在12 h内接受内镜检查。如果患者病情不稳定，应尽快实施内镜检查，且EVL是急性EV出血的推荐治疗方法[1]。一项Meta分析[11]也支持将EVL作为EV出血的首选方案。Kanwal等[12]认为肝硬化EV出血的患者应在内镜检查时接受EVL或硬化剂注射治疗，后者适用于静脉直径>1 cm的患者。对于门静脉高压性胃病(portal hypertensive gastropathy, PHG)引起的出血也可采用内镜局部治疗(氩等离子体凝固术、射频消融或结扎治疗)[1]。

1.1.4 GOV2/IGV1出血的治疗 虽然肝硬化GOV治疗方法具有相似性，但胃底静脉曲张出血的内镜治疗并不依赖EVL，原因是胃底静脉曲张通常比EV更粗大，且胃黏膜较厚，将曲张静脉完全吸入套扎器中较为困难，且结扎后的溃疡可能导致严重出血[7]。因此，控制GOV2/IGV1出血更有效的治疗方法是采用内镜下氰基丙烯酸酯(cyanoacrylate, CA；俗称组织胶)注射，或超声内镜下弹簧圈联合CA或其他辅料(如凝胶泡沫)进行血管栓塞[13-18]。此外，包括经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)和球囊阻断逆行静脉栓塞术(BRTO)在内的介入放射学手段已广泛用于胃底静脉曲张出血的治疗[19-22]。Chau等[23]报道TIPS初次止血的成功率超过90%。因此，美国肝病学会(AASLD)建议将TIPS作为治疗胃底静脉曲张出血的首选方法[5]。由于与EV相比，胃底静脉曲张可能在较低的HVPG下出血，并且可能在TIPS术后持续存在，因此，对于胃-脾-肾分流的患者，BRTO是一种很好的选择，而TIPS和BRTO结合可能是治疗胃底静脉曲张出血更有效的方法[24-25]。

1.1.5 优先TIPS Baveno Ⅶ推荐对于经药物和内镜联合治疗后，仍未控制的静脉曲张出血，最好采用聚四氟乙烯(PTFE)-TIPS治疗。但对于Child-Pugh评分≥14，或MELD评分>30，乳酸>12 mmol/L的肝硬化患者，除非短期内有行肝移植的计划，否则不推荐TIPS治疗[1]。对于GOV1或GOV2的患者，出血且符合以下任何标准的患者，应在72 h内(理想情况下<24 h)优先采用PTFE-TIPS治疗[pre-emptive (early) TIPS, pTIPS]：Child-Pugh C 级<14分或Child-Pugh B级>7分且首次内镜检查时有活动性出血，或大出血时HVPG>20 mmHg[1]。

pTIPS概念由Jakab等[7]首次提出，是一种应对预测常规止血治疗可能失败或死亡的策略，即建议患者接受EVL治疗后立即放置PTFE-TIPS支架。一项临床研究[26]对63例肝硬化合并急性静脉曲张出血的患者在入院24 h内先采用血管活性药物联合内镜治疗，在72 h内随机分为pTIPS组和药物-EVL组，中位随访时间为16个月。结果显示，药物-EVL组有14例发生再出血或未控制的出血，而pTIPS组仅有1例(P=0.001)；共有16例患者死亡(药物-EVL组12例，pTIPS组4例，P=0.01)。药物-EVL组1年生存率为61%，而pTIPS组为86%(P<0.001)。提示对急性静脉曲张出血的肝硬化患者，在治疗失败风险较高的情况下，早期使用TIPS可显著降低治疗的失败率和病死率。随后的研究[27-28]也证实Child-Pugh C级患者pTIPS术后病死率较低。pTIPS将TIPS治疗关口前移，但文献报道样本量小，尚不能判定该方案的真正优势与相关副作用，如肝功能下降、肝性脑病等。

此外，Baveno Ⅶ[1]还推荐：(1)所有急性静脉曲张出血患者均应进行腹部影像学检查(增强CT或MRI)，以排除内脏静脉血栓形成或肝细胞癌；应快速清除胃肠道积血以预防肝性脑病。(2)静脉曲张出血由门静脉高压引起，治疗的目的是降低门静脉压力，而不是纠正凝血异常。由于传统的凝血试验，即凝血酶原时间/国际标准化比值和活化部分凝血活酶时间不能准确反映晚期肝病患者的凝血状态，因此，在急性出血期，不建议输注新鲜冷冻血浆，原因是其不会纠正凝血障碍，并可能导致容量过载和门静脉高压恶化。在急性静脉曲张出血的情况下，尚无证据支持血小板计数和纤维蛋白原水平与无法控制的出血或再出血的风险相关。对于正在使用抗凝剂的急性静脉曲张出血患者，应暂停使用抗凝剂，直到出血得到控制。

1.2 GOV出血的二级预防 对首次静脉曲张出血的患者，药物治疗成功后若不积极采取二级预防措施，1年内再出血的风险高达60%。Baveno Ⅶ[1]推荐二级预防的一线方案为传统NSBB或卡维地洛与EVL的联合治疗，当一线治疗方案失败后首选TIPS；对于不能获得/耐受EVL或卡维地洛或传统NSBB的患者，以上治疗方法中的任何一种都可以单独使用，对于反复腹水的患者应考虑TIPS；对于坚持使用传统NSBB或卡维地洛作为主要预防措施的出血患者，建议将传统NSBB或卡维地洛与EVL联合使用。对于PHG引起的出血，首选NSBB；PHG复发性出血也可以采用内镜治疗，如氩等离子体凝固术或止血粉喷雾剂(hemospray)；对于采用传统NSBB或卡维地洛联合内镜治疗后仍需要输血的PHG患者，应该考虑TIPS。联合治疗的关键因素是NSBB，尤其是Child-Pugh B/C级患者，与NSBB+EVL联合治疗相比，单独使用EVL的患者病死率更高[29]。在急性静脉曲张出血期间放置TIPS支架的患者不应再接受NSBB或EVL治疗，但对这部分患者应每6个月进行一次彩色多普勒超声检查，以评估TIPS的通畅性[7]。

对于胃底静脉曲张出血的患者，如果首次出血得到解决或通过CA栓塞术得到控制，则二级预防的策略包括重复使用CA注射、TIPS或使用BRTO治疗[30-33]。为了能够逆行进入胃底曲张静脉，行BRTO的患者需要存在自发性胃-肾或脾-肾分流，事实上60%～80%的胃底静脉曲张患者均存在胃-肾或脾-肾分流。由于BRTO不会转移肝脏的门静脉血流量，反而会增加门静脉血流量，因此BRTO不会引起肝性脑病，但可能导致腹水恶化或EV出血。AASLD推荐TIPS和BRTO作为预防胃底再出血的一线治疗方法，在TIPS和BRTO不可行的情况下，保留使用CA注射方案[5]。

Luo等[34]比较了内镜下CA注射术和BRTO预防肝硬化胃底静脉曲张患者再出血的有效性和安全性。将肝硬化伴GOV2或IGV1出血史的患者随机分为CA注射组或BRTO组。主要结局指标为胃底静脉曲张再出血或全因再出血的发生率。CA组和BRTO组的中位随访时间分别为(27.1±12.0)个月和(27.6±14.3)个月。结果显示，CA组再出血发生率高于BRTO组(P=0.024)；CA组和BRTO组1年和2年内保持无全因再出血的概率分别为77%、96.3%和65.2%、92.6%(P=0.004)；两组患者的生存率、并发症发生率和EV恶化情况相似，但BRTO降低了住院次数、住院时间和医疗费用。提示BRTO在预防胃底静脉曲张再出血方面较CA注射更有效。

2 肝硬化GOV出血的中医治疗

中医无肝硬化记载，一般将其归于“积证”范畴。关于GOV出血，古代医书更无记载，一般将其归于“呕血”或“便血”范畴。本文结合GOV出血现代病理认识，将其归属于“呕血”范畴。纵观历代医家对呕血病机的认识，可概括为：“火(实火、虚火)”“瘀”和“虚(脾气虚、脾阳虚)”。关于实火，《素问·厥论》记载：“阳明厥逆，咳喘身热，善惊衄，呕血”。 金·刘完素《河间六书》提出“心火热极，则血有余，热气上，甚则为血溢”。两者均提出“热盛血溢”的吐血病机。汉·张仲景《金匮要略》提出 “心气不足，吐血、衄血，泻心汤主之”，为临床采用泻火法治疗呕血的经典方剂。关于虚火，元·朱震亨《丹溪心法》提出 “阳盛阴虚，故血不得下行，因火炎上之势而上出”，提出阴虚火旺，迫血妄行导致呕血。关于血瘀，宋·朱肱《活人书》提出吐血亦可以因热毒入深，结于五脏，脉络壅滞，瘀血内结而致，并列举抵当丸、桃仁承气汤等化瘀止血方剂。关于脾阳虚，《金匮要略》提出“吐血不止者，柏叶汤主之”，该方具有温中止血之功，主治脾阳不足，脾不统血之吐血。对于脾气虚，明·李梃《医学入门》认为“脾胃能统气血”， 故“治血病每以胃药收功，胃气一复，其血自止”。

现代中医将吐血的病机治法概括为5个方面，亦不外乎“热”“瘀”和“虚”：(1)胃热壅盛，治以清胃泻火，化瘀止血，方用泻心汤合十灰散；(2)肝火犯胃，治以泻肝清胃，凉血止血，方用龙胆泻肝汤；(3)阴虚火旺，治以滋阴清热，凉血止血，方用玉女煎；(4)瘀阻胃络，治以活血化瘀，理气止痛，方用血府逐瘀汤；(5)脾虚不摄，治以健脾益气，摄血止血，方用归脾汤。

由于现代医学对GOV出血的发病机制已有明确的认识，即因肝硬化导致门静脉高压，进而导致静脉曲张破裂出血。笔者结合肝硬化“虚损生积”中医基本病机理论[35]，认为GOV出血的直接原因在积，而积之本在虚，即呕血“其本在虚，其标在积”，其中“虚”主要体现在肝脾气虚和肝肾阴虚，而“积”主要体现在痰瘀阻络，故治疗应以益气养阴治本，活血化痰、软坚散结治标为基本治法。中医治疗基本方剂为黄芪汤《太平惠民和剂局方》、一贯煎《续名医类案》、下瘀血汤《金匮要略》等。基本处方：生黄芪、生地黄、北沙参、麦冬、枸杞、当归、地鳖虫、桃仁、制大黄、三七粉(冲服)、 鳖甲、黄连、甘草。

3 GOV出血的中西医结合治疗

随着现代医疗技术的不断进步，西医在急性消化道出血的处置方面具有绝对优势，中医药的优势主要体现在针对肝硬化的治疗，这与西医的二级预防有着本质区别，因后者仍注重曲张静脉的“堵”或“通”，其目的是为患者提供肝移植的机会，即起到“桥梁”作用，未能涉及疾病之根本。笔者在长期医疗实践中，基于呕血“其本在虚，其标在积”的中医基本病机，提出“急则治血，缓则治肝”的肝硬化GOV出血治疗原则。即急性出血期以西医止血为主，正如《血证论》所言“存得一分血，便保得一分命”；止血后则以中医辨证治疗肝硬化为主，即所谓治病求本。

本研究团队前期临床研究[36]观察了EVL联合中医辨证论治防治肝硬化EV出血二级预防的疗效。共纳入EVL治疗的EV出血患者 108 例，对同时服用中药治疗的患者定义为中西医组，对未服用中药治疗的患者定义西医组。比较两组患者的再出血发生率、病死率以及PHG的改善率等。结果显示，中西医组EVL术后 13～24 个月的再出血率(2% vs 12%，P=0.045)和再出血病死率(2% vs 12%，P=0.045)显著低于西医组，且PHG的总有效率显著高于西医组(90% vs 77%，P=0.04)。提示EVL联合中医辨证论治可显著降低EV出血的迟发性再出血发生率和病死率，改善PHG。

扶正化瘀胶囊/片是上海中医药大学刘平教授领衔研发的抗肝纤维化中成药，自2002年上市以来，已广泛用于肝纤维化、肝硬化的治疗。肖定洪等[37]采用随机、对照、双盲、多中心、前瞻性临床研究方法观察了扶正化瘀胶囊预防EV出血的疗效，主要终点为EV破裂出血。结果显示，经中位时间为50个月的随访，食管静脉轻度曲张患者中，单用扶正化瘀胶囊组累积出血率显著低于扶正化瘀胶囊安慰剂组(3.4% vs 23.7%，P=0.028)；食管静脉中/重度曲张患者中，扶正化瘀胶囊联用普萘洛尔组累积出血率显著低于单用普萘洛尔组(15.2% vs 43.6%，P=0.013)；预防再出血患者中，扶正化瘀胶囊联用普萘洛尔组累积再出血率显著低于单用普萘洛尔组(24.2% vs 44.4%，P=0.035)。提示扶正化瘀胶囊能降低肝硬化食管静脉轻度曲张患者累积出血率；无论是否有EV破裂出血史，扶正化瘀胶囊联用普萘洛尔可降低食管静脉中/重度曲张患者累积出血率。

以上临床研究表明，中西结合治疗GOV出血的优势体现在现代医学与传统中医学的优势互补，是“急则治标，缓则治本”中医治疗原则的具体体现。

4 GOV出血的一级预防

近年来，肝硬化GOV出血的临床救治水平得到明显提升，但出血后再予救治，往往为时已晚。因此，一级预防仍然是防止首次静脉曲张出血，降低病死率的重要策略。一旦肝硬化确诊，应立即行胃镜筛查有无静脉曲张以及曲张程度[38]。2008年亚太肝病学会(APASL)发布了GOV出血的一级预防建议[39]，将其分为3个等级。(1)一级前预防：是指对无静脉曲张的肝硬化患者需预防静脉曲张的发生；(2)一级早期预防：是指对已经有小静脉曲张(≤5 mm)的患者，应预防静脉曲张由小变大或静脉曲张出血；(3)一级预防：是指对于已经有较大静脉曲张(>5 mm)患者，需防止出血事件的发生。

关于一级前预防，目前尚无有效对策。Groszmann等[40]的研究未能证明NSBB对尚未发生静脉曲张的门静脉高压症(HVPG>5 mmHg)患者有益。因此，APASL建议对这部分患者的静脉曲张情况进行监测。关于一级早期预防，APASL的建议是对于代偿期肝硬化合并小静脉曲张患者，可开始使用NSBB预防静脉曲张扩大或出血；对于小静脉曲张伴有红色征或失代偿期肝硬化伴有小静脉曲张者，建议用NSBB治疗，但不推荐使用EVL治疗。关于一级预防，APASL推荐使用NSBB或EVL治疗[39]。由于NSBB与EVL联合治疗并未获得明显优势，且会增加不良反应，因此不推荐二者联合用于GOV出血的一级预防，应根据患者的意愿以及依从性选择NSBB或EVL[7]。对于失代偿期肝硬化患者，尤其是难治性腹水或自发性细菌性腹膜炎患者，使用NSBB时应当注意安全性[41-42]。有报道[43]发现继发于NSBB的肾功能不全和死亡率增加现象，这些副作用可能具有剂量依赖性，且与平均动脉压过低有关。因此，NSBB并非腹水患者的禁忌证，但在出现严重循环功能障碍时(如低血压、低钠血症或肝肾综合征)，需要谨慎使用或停止使用。此外，对有腹水的患者使用NSBB时，应避免大剂量，也要避免使用卡维地洛，因为它具有额外的扩张血管作用，降低血压的可能性更高；NSBB的使用还应避免收缩压低于90 mmHg，并在出血、感染或肾功能障碍的情况下暂时停用[7]。EVL是一种局部治疗方法，对门静脉压力无影响，但有诱发溃疡出血的风险[44]。目前关于胃底静脉曲张出血一级预防相关数据有限，尚无具体方案。Mishra等[45]针对无出血史的较大胃底静脉曲张(GOV2或IGV1)患者，评估了NSBB或内镜下CA栓塞术的治疗效果，结果显示内镜下血管栓塞术的出血率较低，但只有少数患者可以接受这一治疗建议。AASLD指南建议NSBB可用于GOV2/IGV1出血的初级预防[5]。

相对而言，中医药在GOV出血的预防领域可能发挥更大优势，已经有大量研究证实中医药具有抗肝纤维化作用[46]，可逆转早期肝硬化[47]。提示中西医结合将有可能改善肝硬化GOV发生的关键病理学基础，防止肝硬化GOV的发生与发展。

综上所述，GOV出血是肝硬化最严重的并发症，HVPG是诊断门静脉高压的金标准，但胃镜检查仍是评价胃食管曲张静脉出血风险的金标准。因此，规范开展内镜筛查，预防首次出血，急诊止血以及预防再次出血等，对GOV出血的防治至关重要。目前，急诊止血的治疗措施主要包括复苏、药物、内镜、介入放射学，以及对常规治疗方案可能失败的患者考虑优先TIPS等。二级预防措施主要包括传统的NSBB或卡维地洛联合EVL、TIPS、BRTO等。近年来，中西医结合在GOV出血，尤其是在一级预防和二级预防领域的研究报道陆续增加，并获得一些积极效果，但样本量相对较小，证据质量普遍不高。因此，大力推进中西医结合防治肝硬化GOV出血的规范化研究，以及有效方剂的基础研究等将是未来发展的重要方向。

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。