体外膜肺氧合联合丙种球蛋白治疗儿童重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭疗效观察

徐 超，靳 莉，张 华

(郑州大学附属郑州中心医院呼吸与危重症医学科，河南 郑州 450000)

重症腺病毒肺炎是儿科急诊中常见的疾病之一，具有病情进展快、病情危重、病死率高等特点，若未积极救治，多并发呼吸衰竭，进而引起一系列器官功能障碍和代谢紊乱，危及患儿生命安全[1-2]。目前，重症腺病毒肺炎患儿呼吸衰竭发病机制尚未明确，可能与腺病毒所致炎症反应有关，炎症反应可致机体弹力纤维、软骨和平滑肌损坏，降低机体免疫力，导致疾病恶化。免疫调节剂可增强机体免疫功能，对于延缓病毒性肺炎疾病进展十分重要[3]。丙种球蛋白静脉给药后可增强机体抵抗力，减轻炎症反应，适用于病毒、真菌、细菌引起的感染[4]。体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是体外重要的生命支持系统，可快速改善机体缺氧状态，恢复氧合功能，促进疾病转归，尤其适用于心肺辅助治疗[5]。目前，关于重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭患儿的治疗方案疗效不一。本研究旨在探讨ECMO联合丙种球蛋白治疗儿童重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭的临床疗效及对患儿呼吸功能、炎症反应和免疫指标的影响，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年2月至2021年7月郑州大学附属郑州中心医院收治的重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭患儿为研究对象。病例纳入标准：(1)符合重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭诊断标准[6]；(2)经免疫荧光技术测定呼吸道深部分泌物显示腺病毒抗原阳性；(3)近期未接受免疫制剂及糖皮质激素治疗；(4)年龄2个月～10岁；(5)小儿危重病例评分(pediatric critical illness score，PCIS)≥70分；(6)动脉血氧饱和度(arterial oxygen saturation，SaO2)<85%；动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)<60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)>45 mm Hg。排除标准：(1)血液标本采集困难者；(2)患有其他呼吸系统疾病者；(3)除腺病毒外，其他病原学检测阳性者；(4)营养不良或生命体征不平稳者；(5)近3个月内患有感染性疾病者；(6)因各种原因放弃治疗者。本研究共纳入重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭患儿92例，根据治疗方法将患儿分为对照组和观察组，每组46例。对照组：男23例，女23例；年龄 2个月～9岁，平均(6.08±1.34)岁；体质量6.00～40.00(21.88±3.79)kg，病程9～23 (15.99±4.71)d，PCIS评分70～90(74.83±2.05)分；临床表现：发热35例，呼吸困难41例，咳嗽30例，肺部啰音26例。观察组：男26例，女20例；年龄 3个月～10岁，平均(5.52±1.68)岁；体质量 5.50～38.50(22.22±2.56)kg，病程10～23(17.51±3.34) d，PCIS评分71～80(75.52±1.68)分；临床表现：发热40例，呼吸困难38例，咳嗽25例，肺部啰音29例。2组患儿的性别、年龄、体质量、病程、PCIS评分、临床表现比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获医院医学伦理委员会审核批准，患儿家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组对照组患儿静脉滴注甲硝唑(西安秦巴药业有限公司，国药准字H61020047)0.5 g，间隔8 h给药1次；小儿柴桂退热口服液(吉林敖东延边药业股份有限公司，国药准字Z19990034)，口服，每日4次，<1岁者每次5 mL，1～3岁者每次10 mL，4～10岁者每次15 mL；止咳平喘糖浆(桂林三金药业股份有限公司，国药准字Z45020552)10～20 mL，口服，每日3次；同时给予鼻导管吸气，病情严重者酌情给予呼吸机辅助通气；连续治疗3～5 d。

1.2.2 观察组观察组患儿在对照组治疗基础上给予丙种球蛋白(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H20000426)，静脉滴注，每次将50 mL 丙种球蛋白用体积分数5%葡萄糖溶液稀释1～2 倍，每日1次，开始滴速为1.0 mL·min-1(约20滴·min-1)，15 min后若无不良反应，逐渐加快滴速，最快不宜超过3.0 mL·min-1，连续治疗3～5 d；同时应用美国Medtronic公司Bio-Medicus灌注系统、Bio-Console 560离心泵系统、Bio-Pump离心泵给予ECMO，连接方式为静脉-动脉，充气量5～10 mL·kg-1，平台压<30 mm Hg，外源性呼气末正压5～15 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，呼吸频率8～12次·min-1，吸氧体积分数35%～100%，根据患儿血气分析结果随时调整参数;当ECMO循环流量为患儿血流量10%～25%且能维持正常代谢，胸部影像学显示肺部病变吸收良好，肺顺应性改善，血气分析正常，血流动力学稳定时，可考虑停止ECMO。

1.3 观察指标(1)住院时间、持续发热时间、呼吸机使用时间。(2)临床疗效：治疗后评估2组患儿的临床疗效。痊愈：临床表现(发热、咳嗽、呼吸困难、肺部啰音、哮鸣音)消失，肺部影像学检查显示病灶完全吸收；有效：临床表现明显改善，肺部影像学检查显示病灶部分吸收；无效：临床表现及肺部影像学检查结果均无明显改变[7]。总有效率=(痊愈例数+有效例数)/总例数×100%。(3)呼吸相关指标：分别于治疗前后，抽取2组患儿清晨空腹外周动脉血2 mL，应用丹麦雷度公司ABL80型全自动血气分析仪测定氧合指数(oxygenation index，OI)、PaO2、PaCO2；应用HI-101肺功能测试仪(日本捷斯特公司)测定气道阻力。(4)免疫功能指标：分别于治疗前后，抽取2组患儿清晨空腹外周静脉血2 mL，静置20 min，3 000 r·min-1离心10 min，取上清液，使用流式细胞仪(美国贝克曼集团有限公司)测定血清CD3﹢、CD4﹢、CD8﹢水平，并计算CD4﹢与CD8﹢水平比值(CD4﹢/CD8﹢)。(5)血清学指标：分别于治疗前后，抽取2组患儿清晨空腹外周静脉血2 mL，静置20 min，3 000 r·min-1离心10 min，取上清液，采用酶联免疫吸附法测定血清中巨噬细胞炎症蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)水平，严格按照试剂盒(河北飞嘉医疗器械科技有限公司)说明书进行操作。(6)不良反应：记录2组患儿治疗期间局部疼痛、胃肠不适、感染等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组患儿住院时间、持续发热时间及呼吸机使用时间比较结果见表1。观察组患儿住院时间、持续发热时间及呼吸机使用时间均显著短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患儿住院时间、持续发热时间、呼吸机使用时间比较

2.2 2组患儿临床疗效比较治疗后，对照组患儿痊愈12例，有效19例，无效15例，总有效率为67.39%(31/46);观察组患儿痊愈16例，有效25例，无效5例，总有效率为89.13%(41/46)；观察组患儿治疗总有效率显著高于对照组患儿，差异有统计学意义(χ2=6.389，P<0.05)。

2.3 2组患儿呼吸相关指标比较结果见表2。治疗前2组患儿的OI、PaO2、PaCO2及气道阻力比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患儿治疗后的OI、PaCO2、气道阻力均显著低于治疗前，PaO2显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患儿的OI、PaCO2、气道阻力均显著低于对照组，PaO2显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患儿呼吸相关指标比较

2.4 2组患儿免疫功能指标比较结果见表3。治疗前2组患儿血清中CD3﹢、CD4﹢水平及CD4﹢/CD8﹢比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患儿治疗后血清中CD3﹢、CD4﹢水平及CD4﹢/CD8﹢均显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患儿血清中CD3﹢、CD4﹢水平及CD4﹢/CD8﹢均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组患儿免疫功能指标比较

2.5 2组患儿血清学指标比较结果见表4。治疗前2组患儿血清中TNF-α、IFN-γ、MIP-1α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患儿治疗后血清中TNF-α、IFN-γ、MIP-1α水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患儿血清中TNF-α、IFN-γ、MIP-1α水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 2组患儿血清学指标比较

2.6 2组患儿不良反应发生率比较治疗期间，对照组患儿出现胃肠不适2例，感染2例，不良反应发生率为8.70%(4/46)；观察组患儿出现局部疼痛2例，不良反应发生率为4.35%(2/46)。2组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.178，P>0.05)。

3 讨论

腺病毒属于DNA病毒，具有耐热、耐酸、耐脂溶剂等特点，在小儿肺炎中感染率为3%～5%[8]。约19.3%小儿肺炎演变为重症腺病毒肺炎，多伴有呼吸、消化、神经系统并发症，随着病情进展甚至可导致患儿死亡[9-10]。目前，临床尚无根治重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭的特效方案，多以对症治疗为主，虽能控制临床症状，但疗效有限，因此，仍需探索新型、有效的治疗方案。

有研究表明，儿童因自身抗体不足，机体免疫功能低下，极易感染腺病毒，导致机体免疫功能进一步降低，因此，对症治疗基础上加用免疫调节剂对缓解重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭症状、延缓病情进展尤为重要[11]。丙种球蛋白源于健康人血浆，含有广谱抗病毒、细菌及其他病原体的免疫球蛋白G抗体。周新龙等[12]研究发现，静脉注射丙种球蛋白辅助治疗儿童重症腺病毒肺炎，有助于控制炎症反应、改善临床症状、缩短病程，提高治疗效果。王静凛[13]研究发现，丙种球蛋白联合抗感染治疗小儿重症腺病毒肺炎，在提高免疫功能及改善临床症状方面具有独特优势。可能的机制为：丙种球蛋白静脉给药后可减少肺泡、支气管炎症因子合成，从而控制临床症状、解除气管堵塞，降低肺实变发生率。需注意的是，重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭发病机制复杂，单纯应用丙种球蛋白治疗仅能阻滞某一病理机制，疗效有限，因此，可联合其他治疗方法。ECMO是呼吸循环支持技术，在发达国家循环支持及呼吸支持中应用较为普遍，随着我国医疗设备、医疗技术的不断发展和完善，ECMO逐渐应用于儿科重症医学领域，如呼吸衰竭、重症腺病毒肺炎等，并取得一定效果[14-15]。患儿应用ECMO后，无需依赖自身肺部氧供便能快速改善低氧血症，提高机体氧代谢及氧摄取率，恢复血气状态。基于此，本研究首次将丙种球蛋白联合ECMO应用于重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭患儿，并探讨其临床疗效、不良反应及对患儿呼吸功能、免疫功能、血清学相关指标的影响。

本研究结果显示，观察组患儿住院时间、持续发热时间及呼吸机使用时间均显著短于对照组，治疗总有效率显著高于对照组患儿，OI、气道阻力、PaCO2均显著低于对照组，PaO2显著高于对照组，说明在常规治疗基础上应用ECMO联合丙种球蛋白对重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭患儿的临床指标、总有效率、呼吸相关指标改善情况均优于单独应用常规治疗。

T淋巴细胞在重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭患儿免疫调节中起着关键作用。重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭发生后，体内产生大量高活性分子，致使氧化/抗氧化系统严重失衡，最终导致机体免疫功能损伤[16-17]。有研究发现，重症腺病毒肺炎患儿CD3﹢、CD4﹢水平及CD4﹢/CD8﹢与预后密切相关，CD3﹢、CD4﹢水平及CD4﹢/CD8﹢越高，患儿疾病转归越好[18]，但目前尚无T淋巴细胞水平与重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭患儿预后关系的相关报道。

有研究表明，炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程，在这一过程中，辅助性T细胞CD4失活，生成大量促炎症细胞因子，如TNF-α、IFN-γ[19]。TNF-α、IFN-γ可通过促进炎症细胞聚集、活化等加重机体炎症反应，降低细胞免疫[20]。MIP-1α属于趋化因子亚家族成员，可结合受体抑制p38丝裂原活化蛋白激酶、 Toll样受体4等信号转导通路，引发瀑布样级联反应。张金仿等[21]研究发现，重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭患儿血清中MIP-1α水平高于健康人群，推测原因为腺病毒感染促进免疫反应，从而活化合成MIP-1α，而MIP-1α又可通过影响相关信号通路促进免疫应答反应，加剧病情进展。

本研究探讨了ECMO联合丙种球蛋白对重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭患儿T淋巴细胞及血清中TNF-α、IFN-γ、MIP-1α水平的影响，结果发现，治疗后，观察组患儿血清中CD3﹢、CD4﹢水平及CD4﹢/CD8﹢均显著高于对照组，观察组患儿血清中TNF-α、IFN-γ、MIP-1α水平显著低于对照组，说明在常规治疗基础上应用ECMO联合丙种球蛋白对重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭患儿的免疫功能、炎症反应相关指标改善情况均优于单独使用常规治疗方案。原因可能为：(1)丙种球蛋白可提供给患儿大量免疫球蛋白G抗体，免疫球蛋白G与抗原相互作用，从而杀灭细菌、病毒，快速达到暂时免疫保护状态；丙种球蛋白可减少炎症介质合成量，抑制抗原、抗体复合物形成，减轻炎症反应，增强机体免疫功能。(2)ECMO可通过改善心肺功能加速疾病转归，提高机体免疫功能，调节T淋巴细胞及炎症因子水平。

同时，本研究结果显示，治疗期间观察组患儿出现局部疼痛2例，不良反应发生率为4.35%(2/46)，经对症治疗后均得到缓解；对照组与观察组患儿的不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明在常规治疗基础上应用ECMO联合丙种球蛋白对重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭患儿的安全性较高。

综上所述，在常规治疗基础上应用ECMO联合丙种球蛋白治疗重症腺病毒肺炎合并呼吸衰竭患儿的临床疗效显著，有助于改善呼吸相关指标，减轻炎症反应，增强机体免疫力，且安全性较高。但本研究治疗时间较短，缺乏远期疗效结果，仍需进一步研究证实。