甲巯咪唑片引起重度粒细胞缺乏症1例并文献分析

邓小红 黄朝忠 刘振杰 罗强 李涛 侯时昭 徐宁广东省中医院广州中医药大学第二附属医院检验医学部，广州 50006；广州中医药大学第二临床医学院，广州 50006；广东省中医院广州中医药大学第二附属医院急诊科，广州 50006

甲状腺功能亢进症简称甲亢，是一种由多种因素导致机体甲状腺合成及分泌甲状腺激素过多，从而引起患者多个系统兴奋性增高及代谢亢进的内分泌疾病。随着现代生活节奏加快，人们压力增大，甲亢的发病率呈现上升趋势［1-4］。甲巯咪唑是临床上治疗甲亢的主要药物之一，其主要不良反应有皮疹、皮肤瘙痒、粒细胞缺乏症、中毒性肝病和血管炎等［2］，其中，粒细胞缺乏症（外周血中性粒细胞绝对计数减少至＜0.5×109/L）发生率为0.3%～0.6%。当患者外周血中性粒细胞绝对计数减少至＜0.1×109/L时，可诊断为重度粒细胞缺乏症，此时机体免疫力极其低下，极易发生感染，严重者可出现败血症，病死率较高，是甲巯咪唑罕见的严重不良反应，因此关注其引起的重度粒细胞缺乏症显得尤为重要［2，5］。

广东省中医院芳村分院收到1例服用甲巯咪唑片引起重度粒细胞缺乏症导致急性化脓性扁桃体炎的患者，现结合文献回顾，报道如下。

病例介绍

患者，女，32岁，于2020年3月31日因双眼外突就诊于普通门诊，经检测甲状腺功能5项：三碘甲状腺原氨酸（T3）3.90 nmol/L，四碘甲状腺原氨酸（T4）198.60 nmol/L，游离 三碘甲状腺原氨酸（FT3）12.65 pmol/L，游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）33.78 pmol/L，促甲状腺激素（TSH）＜0.005 mIU/L；甲状腺彩超显示甲状腺弥漫性改变，甲状腺右叶结节ACR TI-RADS 2类；血常规及肝功正常；初步诊断为甲状腺功能亢进，并开具甲巯咪唑片（赛治）1瓶，10 mg/次，tid。4月25日出现全身皮肤瘙痒，考虑赛治过敏，予以停药。5月22日皮肤不痒，查白细胞正常，自行再次服用赛治2周，暂无皮肤痒，复查甲状腺功能：TSH 0.006 mIU/L。5月30日患者以发热1 d、咽痛于发热门诊就诊。入院体温39.6℃，双侧扁桃体Ⅱ度红肿表面可见多发脓点。血常规：白细胞0.55×109/L，中性粒细胞绝对值0.01×109/L，单核细胞绝对值0.01×109/L，淋巴细胞绝对值0.52×109/L，中性粒细胞百分率1.9%；C-反应蛋白130.10 mg/L；白蛋白32.2 g/L；β-羟丁酸1.03 mmol/L；降钙素原0.14 μg/L。后予抗感染、特尔津促粒细胞生成、地榆升白片升高白细胞，异香复口服护肝，纠正电解质紊乱及营养支持等对症治疗，患者好转后转入内二科，继续予抗感染、升白细胞、护肝等处理。经治疗后，粒细胞升至正常（图1、图2），患者症状好转，无发热、咽痛等不适，带药出院并建议患者病情稳定后行I131治疗或手术治疗。

图1 1例服用甲巯咪唑片引起重度粒细胞缺乏症导致急性化脓性扁桃体炎的患者治疗过程中白细胞五分类百分比变化

图2 1例服用甲巯咪唑片引起重度粒细胞缺乏症导致急性化脓性扁桃体炎的患者治疗过程中白细胞五分类绝对值变化

甲巯咪唑片引起重度粒细胞缺乏症的相关文献分析

1、文献检索结果

使用“甲巯咪唑”或“他巴唑”或“赛治”“不良反应”或“副作用”“粒细胞缺乏”，“methimazole”“adverse reaction”或“drug-related side dffects”“case report”为检索词分别检索中国知网、万方数据库和Pubmed数据库建库至2022年2月28日公开发表的文献。排除综述性文献、临床研究、动物试验及描述不清的文献后，得到44篇文献，共计49例病例。

2、患者的基本信息

本研究纳入的49例患者中，男性7例（14.3%），女性42例（85.7%），年龄最小的为6岁，最长的72岁，年龄（39.3±15.5）岁。其中，＜18岁（儿童）4例（8.2%），女性4例，男性0例；18～＜45岁（青年）29例（59.2%），女性26例，男性3例；45～＜60岁（中年）10例（20.4%），女性8例，男性2例；≥60岁（老年）6例（12.2%），女性4例，男性2例。

3、患者日剂量、严重粒细胞缺乏症发生的时间

除1例剂量不详外，其余患者的日剂量为5～80 mg，有37例（75.51%）患者的日剂量为20～30 mg，6例大于40 mg，5例小于20 mg。91.84%的患者在用药3个月内发生严重粒细胞缺乏症，发生时间最长的为用药后1年半，最短的为用药后6 d。其中17例在1周～1个月发生重度粒细胞缺乏症，占比34.69%；28例在1～3个月发生，占比57.14%；＜1周、3～6个月、＞6个月～1年及＞1～3年发生的各有1例，出现严重粒细胞缺乏症的中位时间为用药后42 d。

4、临床表现、处理及转归

49例患者中，35例患者表现为发热、乏力、咽痛、头痛、咳嗽、咳痰等急性上呼吸道感染症状。有8例患者出现高热、咽痛伴消化系统不良反应，1例患者出现皮肤脓疱伴高热，1例患者出现广泛牙龈坏死，1例出现呼吸衰竭。所有患者在诊断为甲巯咪唑引起的重症粒细胞缺乏症后均立即停药，采用对症治疗，包括抗生素、粒细胞集落刺激因子、激素等，大部分患者好转出院。但仍有4例（8.16%）患者因感染性休克、呼吸衰竭抢救无效而死亡（表1）。所有出院后的患者均未再服用甲巯咪唑，19例有后续明确治疗方案的患者中，1例患者更换丙硫氧嘧啶继续治疗，2例患者进行甲状腺切除术，16例患者进行131I治疗。

表1 甲巯咪唑致死亡病例情况

讨论

在现有的抗甲状腺药物中，由于甲巯咪唑半衰期较长，每日1次剂量处方的不良反应更少，疗效更好，因此在大多数情况下，甲巯咪唑仍然是临床治疗甲亢的首选药物［6］。甲巯咪唑是临床上治疗甲亢最常用的药物之一，主要通过抑制甲状腺内过氧化物酶介导的甲状腺球蛋白中酪氨酸残基的碘化，进而抑制甲状腺素的合成［7］；此外，本药可能还具有一定的免疫调节作用，可通过抑制B淋巴细胞合成分泌甲状腺刺激性抗体及恢复抑制性T细胞功能，从而控制甲亢［8-9］。服用甲巯咪唑片可产生不良反应，涉及系统广泛，包含血液、消化、皮肤、神经、内分泌等系统，其中偶见粒细胞缺乏症，罕见重度粒细胞缺乏症［2-5］。本例患者为皮肤瘙痒后重度粒细胞缺乏症患者。

有研究表明，甲巯咪唑的初始治疗剂量与粒细胞缺乏症的病情严重程度呈正相关，长时间服用甲巯咪唑更易诱发粒细胞缺乏症［10］。但目前甲巯咪唑致机体粒细胞缺乏的机制尚不明确，研究表明可能与以下几点相关。⑴药物直接毒性［11］：抗甲状腺药物由髓过氧化物酶或细胞色素P450介导氧化产生活性代谢物，直接或通过炎症小体诱导中性粒细胞凋亡；⑵异常免疫反应［11］：甲巯咪唑作为半抗原进入体内后，与粒细胞膜蛋白或血浆蛋白结合成全抗原并吸附在粒细胞表面，这些抗原刺激机体产生相应的粒细胞抗体，从而破坏粒细胞，使粒细胞减少；⑶基因易感性：Tamai等［12］发现，在甲巯咪唑治疗后发生粒细胞缺乏症的甲亢患者与正常健康人及甲巯咪唑治疗后未发生粒细胞缺乏症的甲亢患者相比，存在明显的HLA-DRB1*08032阳性。此外，HLA-B*27：05［13］、HLA-B*38：02［14］、还原型辅酶Ⅱ氧化酶3［15］、组蛋白赖氨酸N甲基转移酶2［13］、叉头框转录因子2［13］及含黄素单氧合酶3［16］等基因均被发现与抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症相关。

多数发生粒细胞缺乏症的甲亢患者是在服用甲巯咪唑最初的2～3个月内，或再次用药的1～2个月内。近年来也有文献报道长时间服用甲巯咪唑后发生粒细胞缺乏症［2］。当发生粒细胞缺乏症时，患者免疫力低下，主要表现为发热、咽痛、全身不适等临床症状。而当发生重度粒细胞缺乏症时，若不及时诊治将在1～4周内发生较严重的感染，重者可致脓毒血症或败血症甚至死亡，预后极差［17］。因此，建议在服药前先检测患者体内白细胞的基础值，在治疗中定期复查白细胞水平，当出现发热、咽痛等症状时均要立即检查白细胞以期及时发现并诊治［2］。当发生粒细胞缺乏症时应立即停药，经过精心护理，积极抗感染、使用升白细胞药物等措施通常可在2～13 d恢复［18-19］。值得注意的是，对于粒细胞缺乏症时糖皮质激素的使用仍存在争议。此外，甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶均可以引起本症，二者具有交叉反应，一般而言当甲巯咪唑引起本症时不能再换用丙硫氧嘧啶继续治疗，但当患者拒绝其他方式治疗时可在密切监测各项指标下使用。本例患者即为甲巯咪唑过敏换用丙硫氧嘧啶继续治疗并控制病情的案例。

总之，重度粒细胞缺乏症是甲巯咪唑片罕见的不良反应，但一旦发生，救治难度大，致死率高。因此，临床上使用抗甲状腺药物前及用药期间均需密切监测血常规指标，尽可能使用有效且安全的剂量，同时提高患者对此病的警惕。最后，希望今后可以阐明甲巯咪唑致粒细胞缺乏症的机理，为预防和治疗甲巯咪唑致粒细胞缺乏症提供精准策略。

作者贡献声明邓小红：撰写和修改论文；黄朝忠：数据采集及整理；刘振杰：文献查阅与翻译；罗强：统计分析及指导；李涛：数据采集；侯时昭：资料分析与解释；徐宁：研究设计及论文书写指导