制动试验对不宁腿综合征的诊断意义

张伟，常远，冯军军，韩芳

不宁腿综合征（RLS）是临床常见的神经系统运动-感觉障碍性疾病［1］，在普通人群中RLS发病率为5%～15%，35岁以上女性发病率是男性的2倍［2］。研究表明，大于18岁人群中RLS患病率为7.2%［3］。流行病学研究显示，RLS与神经-精神疾病、心脑血管疾病、肾脏疾病、营养代谢性疾病及妊娠等相关［4］。RLS患者易合并焦虑、抑郁及睡眠障碍［5］。国外的一项研究提示，肝硬化患者RLS发生率为38.4%，其中54.5%为重度RLS［6］。RLS已经成为严重影响患者生活质量的疾病，已经引起临床医生的重视。

目前RLS的病因及发病机制尚不明确。2014年美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine，AASM）发布的睡眠障碍国际分类第3版［7］（International classification of sleep disorders，3rd ed，ICSD-3） 提 出了RLS诊断标准：（1）有想活动腿的强烈欲望，常伴腿部不适或由腿部不适导致，这些症状必须符合：①休息和不活动如躺下或坐着时出现或加重，②可在活动如走路或伸展腿部后部分或完全缓解，③症状可仅出现在傍晚或夜间，或即使在日间出现，但与日间相比夜间症状更明显。（2）以上这些特征要除外由药物或行为习惯所致，如腿部痉挛、不适的姿势、肌痛、静脉曲张、腿部水肿、关节炎等。（3）以上症状引起担心、情绪低落、睡眠障碍，以及身心、社交、职业、受教育、行为或其他重要领域的功能障碍。目前RLS的确诊主要依靠临床表现［8-9］，随年龄增长RLS相关症状发生率增加［10］。尽管多导睡眠监测（PSG）能够为诊断RLS提供客观证据，但PSG不是RLS的常规检查。制动试验（SIT）是用于评估清醒期周期性肢体运动（periodic limb movements while awake index，PLMW）和相关感觉症状的试验，于1988年首次用于验证左旋多巴对RLS患者的治疗效果，有医务工作者从中受到启发，将该试验用来评估RLS患者睡前双下肢不适程度，为进一步提高试验的有效性，提高其诊断RLS的灵敏度，试验持续时间从30 min延长至60 min。即在睡前1 h，受试者在清醒状态下舒适地坐在床上，双下肢伸展且保持45°外展，与身体呈135°角，佩戴无呼吸相关导联的PSG，如监测期间清醒时周期性肢体运动指数（PLMWI）≥40次/h，则支持RLS的诊断［11］。SIT是一种新工具，在研究中，其被用来评估RLS的昼夜节律成分、相关症状的治疗效果以及疾病的严重程度。一个小样本试验发现SIT期间PLMWI≥40次/h对于诊断RLS的特异度和灵敏度均达到（81%±19%）［12］。此后关于SIT又有数量不多的临床研究，但其样本量均不如本研究大，本研究评价清醒安静状态下RLS患者行SIT期间的肢体运动情况，不适感觉或活动倾向，进一步明确SIT对辅助诊断RLS的临床指导意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月至2021年6月就诊于北京大学国际医院睡眠中心，以日间静息和/或睡前双下肢不适为主诉的患者共220例，健康志愿者150例。RLS患者纳入标准：（1）满足AASM关于RLS的诊断标准；（2）年龄20～78岁，性别不限；（3）既往无PSG及RLS治疗经历；（4）未服用治疗RLS的药物及镇静催眠药物、抗焦虑抗抑郁药物。

健康志愿者纳入标准：（1）无睡眠运动障碍性疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、失眠及其他睡眠疾病；（2）年龄23～70岁，性别不限；（3）无高血压、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、焦虑抑郁、肿瘤等慢性疾病。

排除标准：（1）近半年服用抗抑郁药物者；（2）有严重心、肝、肾功能衰竭，病情未得到有效控制或有神经系统疾病者；（3）腿部痉挛、不适的姿势、肌痛、静脉曲张、腿部水肿、关节炎等导致的下肢不适者；（4）近3个月倒班工作、作息不规律者；（5）妊娠期女性。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 收集受试者的年龄、性别、身高、体质量、合并症；填写自填型剑桥.霍普金斯不宁腿量表（Cambridge-Hopkins Questionnaire for Restless Legs Syndrome，CH-RLSq），CH-RLSq的翻译是由一名专业的英语翻译者和专长于RLS诊疗的临床睡眠医学医师共同完成，其评分系统详见文献［13］。

1.2.2 方法 整个监测过程包括3个阶段：（1）治疗前使用康迪（Commedics）或飞利浦（PHLIPS A6） PSG系统于受试者清醒状态下行SIT，向受试者解释行SIT时双下肢（或相应部位）不适评分标准，0分：无不适，10分：难以忍受的最大程度不适，0～10分：不适感逐渐递增，不适程度越重评分越高，SIT期间每隔10 min在0～10分中选择当时双下肢（或相应部位）的感觉，将最恰当的分值记录于表格中。（2）连接标准PSG相关电极或传感器，嘱受试者选择舒适体位，坐于床上，双下肢放松外展45°，保持睁眼、清醒、不动；调整PSG视频聚焦于患者双下肢（或相应部位），记录PSG数据；自20：00开始，持续60 min，每隔10 min询问受试者双下肢（或相应部位）的感觉，在0～10分中选择最恰当的分值记录；观察PSG及视频，标记下肢运动事件；试验结束，调回视频，佩戴其他传感器。（3）SIT结束后行夜间标准PSG以明确夜间睡眠状态下患者腿动情况。

1.2.3 观察指标 收集健康志愿者和RLS患者SIT期间的实际肢体运动指数（limb movement index，LMI）、PLMWI及睡眠中周期性肢体运动指数（periodic limb movement in sleep index，PLMSI），RLS患 者 SIT前30 min内LMI、SIT后30 min内LMI、RLS患者SIT结束后行夜间标准PSG，记录睡眠潜伏期（SL）、总记录时间（TRT）、总睡眠时间（TST）、非快速眼球运动1期时间（N1）、非快速眼球运动2期时间（N2）、非快速眼球运动3期时间（N3）、快速眼球运动期时间（R）、睡眠效率（TST占TRT百分比）、自发觉醒指数、与肢体运动相关的觉醒指数。

1.2.4 判读标准 PSG数据均进行人工判读，标准采用《美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册规则、术语和技术规范》2.3版［14］，有意义的腿动定义如下：（1）腿动持续时间为0.5～10 s，（2）腿动肌电波幅较静息状态增加至8 μV并至少持续0.5 s，（3）腿动起始点定义为肌电波幅较静息状态增加8 μV，（4）腿动结束点

1.2.5 SIT阳性标准 需同时满足SIT期间PLMWI≥40次/h、SIT结束后双下肢不适症状自评得分较前1次或前几次中某1次的评分超过3分。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 220例RLS患者均填写CH-RLSq，其中148例患者有较典型临床症状，另外72例患者临床症状不典型且症状发作频率较低。纳入的220例患者中，9例因为症状严重，静坐不动时难以忍受不适症状而未能坚持完成SIT，成功率为95.9%（211/220）。150例健康志愿者均坚持完成SIT，成功率为100.0%。RLS患者与健康志愿者年龄、性别、身高、体质量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；RLS患者合并症比例高于健康志愿者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 RLS患者与健康志愿者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between restless leg syndrome patients and healthy controls

2.2 211例RLS患 者PSG结果 SL时间（84.6±12.7）min，TST（300.6±54.3）min，N1占 比（15.6±9.7）%，N2占比（56.8±5.1）%，N3（9.3±3.7）%，R占比（18.6±4.6）%，睡眠效率（67.8±12.5）%，自发觉醒指数（20.6±7.6）次/h，与肢体运动相关的觉醒定义为肌电波幅与静息状态比较不超2 μV且持续至少0.5 s的起始处。周期性腿动（periodic leg movement，PLM）序列定义：（1）腿动至少连续出现4次定义为1组PLM序列；（2）腿动之间的周期长度（连续LM事件起始点之间时长）包括PLM序列在内为5～90 s；（3）左、右腿的腿动起始点间相隔＜5 s，计算为单次腿动事件，测量这组中的腿动事件与下一个腿动事件之间的周期长度，应该从第一个腿动事件起点到下一个腿动事件的起点；如果1次觉醒和一组PLM序列中的1次腿动事件同时、重叠或者一个事件的结束与另一个事件的开始之间＜0.5 s，不管哪一事件在先，应当认为彼此相关；（4）发生在呼吸暂停、低通气、呼吸努力相关觉醒前后0.5 s之内的腿动，均不被判读；（5）系列腿动事件期间，存在＜90 s的清醒期，此时将清醒之前和清醒之后发生的腿动作为某次PLM序列的一部分判读。指数（15.4±9.8）%。

2.3 LMI、PLMWI、PLMSI比较 SIT期间RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 SIT期间RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比较（±s，次 /h）Table 2 Comparison of the number of actual limb movements and periodic limb movements as well as periodic limb movements in sleep between restless leg syndrome patients and healthy volunteers during the suggested immobilization test

表2 SIT期间RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比较（±s，次 /h）Table 2 Comparison of the number of actual limb movements and periodic limb movements as well as periodic limb movements in sleep between restless leg syndrome patients and healthy volunteers during the suggested immobilization test

注：SIT=制动试验，LMI=实际肢体运动指数，PLMWI=清醒期周期性肢体运动指数，PLMSI=睡眠周期性肢体运动指数；—表示无相关数据

对象 例数 LMI（SIT期间） PLMWI（SIT期间） PLMSI（SIT期间） SIT前30 min内LMI SIT后30 min内LMI RLS 患者 211 64.8±8.3 48.7±7.1 22.3±5.4 26.7±5.4 76.2±2.9健康志愿者 150 12.6±2.3 3.2±1.9 2.9±1.7 — —t值 -1.895 -0.763 -2.207 — —P值 0.03 0.03 0.04 — —

2.4 SIT阳性率 211例RLS患者SIT阳性168例（79.6%），150例健康志愿者SIT阳性15例（10.0%）。

3 讨论

到目前为止RLS的辅助诊断没有可靠的客观指标。为了寻找RLS的生物学标志物，国内外很多医务工作者进行了诸多努力与尝试，虽然一些原发性或继发性RLS患者的神经系统检查、诱发电位、神经传导研究以及肌肉活检结果均异常，但这些方法诊断RLS的灵敏度、特异度均不高。王宝艳等［15］研究发现MEIS1 rs2300478、BTBD9 rs9296249、BTBD9 rs9357271、MAP2K5 rs12593813、MAP2K5 rs11635424、PTPRD rs1975197为RLS患病的风险基因位点，但RLS的特定基因尚未完全明确。目前PLMSI≥5次/h通常支持RLS的诊断，然而，由于睡眠中周期性肢体运动（PLMS）与其他睡眠疾病如阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、发作性睡病、快速眼动睡眠行为障碍等有关，因此该方法的特异度受到质疑。随着年龄增长，大量无症状受试者也表现出PLMS，还有部分RLS患者即使行PSG也没有发现PLMS。因此PLMS用于RLS诊断的特异度、灵敏度均不理想。1998年，作为评估RLS的一种有前景的方法SIT首次被引入临床［12］。当时的操作方法：在睡前1 h，受试者在清醒状态下舒适地坐在床上，双下肢伸展且保持45°外展，与身体呈135°角，佩戴无呼吸相关导联的PSG，记录患者肢体运动情况，开始时SIT为30 min，后为进一步评估肢体活动情况，将SIT延长至60 min。稍做改进后，SIT现在被世界各地的几个睡眠实验室用作RLS的临床和研究测试方法［16］。国外有学者在临床试验中使用强制固定试验［17］（Forced Immobilization Test，FIT）评估RLS患者在睡前清醒状态下1 h内的肢体运动次数，在FIT中，患者坐在床上双腿保持伸展位固定在特制固定架上，固定架会限制腿、脚踝和脚的移动。有临床研究在RLS患者和健康志愿者中分别使用SIT和FIT观察患者制动期间的肢体活动情况，发现SIT过程中的肢体活动次数较FIT过程中肢体活动次数更多，结果更客观［12］，故本研究未采纳FIT。2021年一项研究显示：在多发性硬化合并RLS患者中，SIT是一种良好的评估自我报告不宁腿症状严重程度的测试方法，并且建议在未来的研究和临床实践中，应将SIT视为多发性硬化合并RLS患者主观评价RLS严重程度的标准化测量方法［18］。本研究结果表明，RLS患者在SIT期间有更多的肢体运动，SIT期间RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比较，有统计学差异。此外，本研究显示SIT后30 min LMI（76.2±2.9）次/h，前30 min LMI（26.7±5.4）次/h，这表明肢体运动次数随着SIT时间的延长而增加，与之前的国外研究结论相同［19］。本研究还发现少部分RLS患者SIT期间LMI、PLMWI虽然明显升高，但PLMSI并不高，所以当患者报告典型RLS临床病史且PLMSI≤5次/h时，不应排除RLS的诊断，应进一步行SIT，评估SIT期间的LMI及SIT期间腿部不适症状的评分，以进一步提高RLS的确诊率。有研究根据患者临床症状的严重程度对患者进行分层，结果表明SIT-PLMWI指数与疾病的严重程度显著相关［20］。在中度或轻度RLS患者中，RLS症状通常每周只有几天出现，但在持续一段时间内并非每天都出现，因此，对该类患者，有症状的时间内SIT过程中可能会比无症状时SIT过程中表现出更高的SITPLMWI指数。

本研究还发现有15例健康志愿者SIT阳性，SIT期间LMI及PLMWI均有所升高，与健康志愿者交流后，其平时睡前从未出现双下肢不适，分析原因为不适应SIT规定的标准姿势，该姿势引起了其较明显的不适，为刻意保持该姿势而不得不活动双下肢，因此可以判定结果为假阳性。因此可以推断SIT也将有助于客观评估各种药物治疗对RLS患者的日间和夜间临床症状的改善。

本研究通过对比RLS患者与健康志愿者SIT期间实际LMI、PLMWI、PLMSI，发现其均有统计学意义，SIT对于进一步明确诊断RLS具有一定的临床指导意义，不需要整夜PSG记录，可以1 d多次评估RLS患者双下肢活动的昼夜节律波动。因此，SIT可以作为RLS的有效辅助诊断工具。本研究局限性：（1）未对所有患者进行治疗后SIT，（2）未纳入儿童RLS患者，（3）一段时间内部分恰无症状发作的RLS患者未进一步待其症状发作时再次行SIT，无法对该部分患者出现症状前和出现症状后SIT期间LMI、PLMWI、PLMSI数据进行对比研究。因此需要纳入以上三种患者以进一步验证SIT对诊断RLS的临床意义。

作者贡献：张伟负责临床资料和数据的收集以及论文的撰写；常远负责论文的设计；韩芳对论文整体负责。

本文无利益冲突。