从态靶辨证角度运用靶方靶药治疗心血瘀阻型非瓣膜病房颤的疗效观察

2022-09-25雷婷李萍陈铙

广州中医药大学学报 2022年9期

雷婷，李萍，陈铙

（1.广州中医药大学研究生院，广东广州 510006；2.广州中医药大学附属重庆北碚中医院，重庆 400700）

非瓣膜病房颤（nonvalvular atrial fibrillation，NAF）是一种常见的心律失常，其可造成脑卒中及血栓栓塞、心力衰竭、心肌梗死等重大危害。在我国，非瓣膜病房颤患者的卒中发生率是非房颤患者的6～8倍，具有极高的致残率与致死率[1]。目前，治疗房颤包括胺碘酮等在内的药物副作用较大，射频消融等手术费昂贵且复发率较高，故在医疗发达的今天对该病的治疗仍较为棘手。“态靶辨证”是由仝小林院士提出的新的中医治疗疾病的思路，强调对疾病分类、分期、分证，注重“宏观调态”与“微观打靶”相结合，其在临床上的运用得到了不错的治疗效果。笔者所在团队从“态靶辨证”角度，运用靶方靶药治疗心血瘀阻型非瓣膜病永久性房颤患者，取得令人满意的疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入2020年5月至2021年9月重庆市北碚区中医院心血管内科非瓣膜病永久性房颤的住院及门诊患者，共120例。

1.2 样本量估算及随机分组采用PASS 11.0软件计算样本量，按照两独立样本率比较，参考已有的研究结果[2]，中药联合西医基础治疗房颤的临床总有效率为86.7%，仅使用西医基础治疗的临床总有效率为58.1%，检验水平α=0.05（双侧），检验能效1-β=0.9，计算样本量为N1=N2=50，按照国际脱落病例不超过20%计算，确定2组的最小样本量各为60例。本研究共纳入120例非瓣膜病永久性房颤患者，按就诊顺序编码1～120号，采用SPSS 26.0统计软件中的随机数生成器对其进行随机抽样，计算分组变量，产生随机数字，最后应用可视分箱将患者随机分为试验组和对照组，每组各60例。

1.3 诊断标准西医诊断标准参照《心房颤动：目前的认识和治疗建议-2018》[1]，中医分型标准参照2016年人民卫生出版社出版的第三版《中医内科学》[3]。

1.4 纳入标准①符合非瓣膜病永久性房颤的西医诊断标准；②符合心血瘀阻型的中医辨证标准；③年龄在45～80岁，性别不限；④自愿参加本临床研究并签署知情同意书的患者。

1.5 排除标准①房颤伴血流动力学改变的患者；②阵发性房颤、初发房颤、持续性房颤等有机会或有意愿转为窦性心律的患者；③合并有严重系统疾病或恶性肿瘤的患者；④精神病患者，或存在认知功能障碍，不能配合治疗的患者；⑤妊娠期或哺乳期妇女；⑥拒绝参加本临床研究的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组在一般治疗（包括避免烟酒、低盐低脂饮食、适当运动等）基础上予西医常规治疗：①控制心室率：琥珀酸美托洛尔缓释片（阿斯利康制药有限公司，批准文号：国药准字J20150044）口服，每次11.875～190 mg，每天1次，根据患者心率、血压及心功能调整到靶剂量，将静息心率控制在80次以内。②预防血栓栓塞：根据房颤卒中危险度评分（CHA2DS2-VASC）及抗凝治疗出血风险评分（HAS-BLED）评估患者卒中及出血风险并予以抗凝治疗，首选利伐沙班（拜尔医药保健有限公司，批准文号：国药准字J20180075）口服，每次15～20 mg，每天1次。③用药期间，继续服用其他基础疾病治疗药物。总疗程为12周。

1.6.2 治疗组在对照组的基础上加用靶方靶药治疗。靶方（血府逐瘀汤）：桃仁、红花、川芎、赤芍、川牛膝各15～30 g（具体根据卒中评分情况调整），当归、生地黄各12 g，桔梗、柴胡、枳壳各10 g，甘草6 g。靶药（标靶）：丹参、人参、西洋参各15～30 g（具体根据心率情况调整）。上述中药均由重庆市北碚区中医院智慧药房提供。煎服方法：每日1剂，共煎取药汁300 mL，分早中晚3次温服。总疗程为12周。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]，对非瓣膜膜病永久性房颤心血瘀阻型患者各症进行量化评分，按症状严重程度分无、轻、中、重4级，分别计为0、2、4、6分，各症的分值相加即为中医证候总积分。观察2组患者治疗前后中医证候总积分的变化情况。

1.7.2 平均心室率通过24 h动态心电图，观察2组患者治疗前后24 h平均心室率的变化情况。

1.7.3 琥珀酸美托洛尔缓释片的每日使用量比较2组患者12周后靶剂量琥珀酸美托洛尔缓释片的每日使用量。

1.7.4 左房内径通过心脏彩超，观察2组患者治疗前后左房内径的变化情况。

1.7.5 血栓栓塞事件记录研究过程中缺血性脑卒中及体循环动脉栓塞（下肢、肠系膜、内脏等）事件的发生情况。

1.7.6 生活质量评估采用房颤生活质量量表（AFEQT）评分评估患者的生活质量。生活质量评分＝100-[（总分-回答问题数）×100/（回答问题数×6）]，得分在0～100分之间，分值与生活质量成正比。观察2组患者治疗前后AFEQT评分的变化情况。

1.7.7 安全性评价观察2组患者研究过程中肝肾功能、血常规、凝血功能等安全性指标的变化情况，以及出血事件的发生情况（按程度分轻微、中度、严重出血，具体参照《心房颤动：目前的认识和治疗建议-2018》[1]）。

1.8 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]制定疗效标准。①显效：治疗后，中医证候积分减少≥70%；②有效：治疗后，30%≤中医证候积分减少＜70%；③无效：治疗后，中医证候积分减少＜30%；④加重：治疗后，中医证候积分减少＜0%。中医证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%；总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.9 统计方法应用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。正态分布计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间及组内比较分别采用独立样本t检验和配对样本t检验；非正态分布计量资料用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间及组内比较分别采用Mann-Whitney U检验和Wilcoxon符号秩检验。计数资料用率或构成比表示，无序分类资料比较采用卡方检验，有序分类资料比较采用Mann-WhitneyU检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱失情况及基线资料比较研究过程中，共脱失5例（因中途转为窦性心律4例，不配合治疗1例），其中，试验组脱失2例，对照组脱失3例。最终共纳入115例，其中试验组58例，对照组57例。试验组58例患者中，男27例，女31例；平均年龄为（61.9±8.2）岁；中位病程为39.5（21.8，64.8）个月。对照组57例患者中，男28例，女29例；平均年龄为（61.9±8.9）岁；中位病程为37.0（25.5，66.5）个月。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表1结果显示：治疗12周后，试验组的总有效率为94.8%（55/58），对照组为86.0%（49/57）；组间比较（Mann-WhitneyU检验），试验组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组非瓣膜病永久性房颤患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical outcomes between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation [例（%）]

2.3 2组患者治疗前后中医证候总积分比较表2结果显示：治疗前，2组患者的中医证候总积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的中医证候总积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且试验组的降低幅度明显优于对照组，组间治疗后及差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组非瓣膜病永久性房颤患者治疗前后中医证候总积分比较Table 2 Comparison of total TCM syndrome scores between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation before and after treatment （±s，分）

注：采用t检验；①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别试验组对照组t值P值例数/例58 57治疗前20.59±3.28 19.84±3.18 1.234 0.220治疗后10.07±1.93①②11.98±2.97①-4.088＜0.001差值10.52±2.44②7.86±2.02 6.369＜0.001 t值32.869 29.352 P值＜0.001＜0.001

2.4 2组患者治疗前后24 h平均心室率比较表3结果显示：治疗前，2组患者的24 h平均心室率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的24 h平均心室率均较治疗前明显降低（P＜0.01），且试验组的降低幅度明显优于对照组，组间治疗后及差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组非瓣膜病永久性房颤患者治疗前后24 h平均心室率比较Table 3 Comparison of the mean 24-hour ventricular rate between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation before and after treatment [M（P25，P75），次]

2.5 2组患者12周后靶剂量琥珀酸美托洛尔缓释片的每日使用量比较表4结果显示：12周后，试验组琥珀酸美托洛尔缓释片的每日使用量为（85.17±32.09）mg，明显低于对照组的（107.92±33.91）mg，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组非瓣膜病永久性房颤患者12周后靶剂量琥珀酸美托洛尔缓释片的每日使用量比较Table 4 Comparison of daily dosage of metoprolol succinate sustained-release tablets after 12 weeks between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation after 12 weeks（±s，mg）

注：采用t检验；①P＜0.01，与对照组比较

组别试验组对照组例数/例58 57每日使用量85.17±32.09①107.92±33.91 t值-3.695 P值＜0.001

2.6 2组患者治疗前后AFEQT评分比较表5结果显示：治疗前，2组患者的AFEQT评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的AFEQT评分均较治疗前明显升高（P＜0.01），且试验组的升高幅度明显优于对照组，组间治疗后及差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组非瓣膜病永久性房颤患者治疗前后AFEQT评分比较Table 5 Comparison of AFEQT scores between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation before and after treatment （±s，分）

注：采用t检验；①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别试验组对照组t值P值例数/例58 57治疗前34.22±9.47 34.05±9.59 0.097 0.923治疗后62.91±9.69①②57.28±9.25①3.188 0.002差值28.69±5.75②23.23±7.17 4.512＜0.001 t值-38.000-24.471 P值＜0.001＜0.001

2.7 2组患者治疗前后左房内径比较表6结果显示：治疗前，2组患者的左房内径比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的左房内径比较差异无统计学意义（P＞0.05），但差值比较差异有统计学意义（P＜0.05），初步提示试验组的改善幅度有优于对照组趋势。

表6 2组非瓣膜病永久性房颤患者治疗前后左房内径比较Table 6 Comparison of left atrial diameter between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation before and after treatment （±s，mm）

注：采用t检验；①P＜0.01，与对照组比较

组别试验组对照组t值P值例数/例58 57治疗前43.41±8.08 43.58±8.09-0.109＞0.050治疗后43.03±7.71 43.42±7.91-0.265＞0.050差值0.45±0.05①0.10±0.07 3.012＜0.050 t值-0.050-0.471 P值＞0.050＞0.050

2.8 2组患者血栓栓塞事件发生情况研究过程中，2组患者均未出现血栓栓塞事件。

2.9 安全性评价研究过程中，2组患者均未出现中度及重度出血事件。试验组患者出现3例轻微出血（1例鼻衄，2例皮肤小瘀斑），对照组出现4例轻微出血（2例皮肤小瘀斑，2例牙龈出血）。轻微出血患者未给予特殊治疗，一段时间后均自行缓解。2组患者出血事件比较（经Mann-WhitneyU检验），差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

从西医病理生理角度认识房颤，心房因无序的电活动失去有效收缩，泵血功能丧失，导致心排血量下降。此外，心房内血流淤滞、心房壁内皮细胞的损伤等最终可导致心房内血栓，引起脑卒中等危害。房颤是一种进行性的疾病，能改变心房原有的电学与组织学特性，产生心房重构，晚期可表现为心房纤维化等。目前西医治疗非瓣膜病永久性房颤的原则主要包括室率控制、预防血栓栓塞，而不要求节律控制。

根据房颤的临床症状，可将其归属于中医“心悸”“怔忡”范畴。病机分虚实两端，虚者为气血阴阳不足，实者为痰饮、火邪、瘀血，导致心神失养或不宁，引发心中悸动不安而发为本病。因此，在治疗上应辨虚实，虚证宜益气、养血、滋阴、温阳，实证则应化痰、清火、行瘀。但在临床上房颤患者如果无急性加重，大多症状不明显，这又该如何诊治呢？

本研究治疗房颤所采用的“态靶辨证”是仝小林院士结合自身多年临床实践提出的一种中医治疗疾病的思路，其采用西医的疾病名称，按照中医的思维再度审视疾病的全过程，对疾病进行分期，针对各个时期的“态”的核心病机，重新确立治法方药，包括靶方、靶药。仝院士阐述“态”的范围远不局限于“证”“候”，是对疾病分期后每个阶段的整体概括，包括状态、动态、态势，从而增强了中医用药的时间轴，实现了对疾病的全方位掌握。“靶”是指对疾病、临床症状、理化指标具有特定作用的靶方、靶药，是以中医药理论为基础，借鉴中药药理研究成果，实现“中医宏观”与“西医微观”的有机结合。“态靶辨证”是现代疾病和传统辨证的有效对接，搭建了中西医结合的桥梁。

结合仝院士“态靶辨证”理论，李萍主任中医师将房颤分为二期四态，早期分为郁态（肝气郁结型）、热态（痰火扰心型）、瘀态（心血瘀阻型、瘀阻络脉型），晚期则与气血阴阳不足之虚态相对应。本研究所治疗的房颤心血瘀阻型可对应心房内血栓形成阶段，中医治法以活血化瘀，西医治疗以抗凝、控制心室率为主，通过中西医结合治疗，达到预防血栓栓塞事件发生的目的。

血府逐瘀汤出自王清任《医林改错》，主治胸中血瘀证，可用于治疗心血瘀阻型房颤之胸痛、痛有定处、心悸怔忡、胸闷、唇甲紫暗等症状。王清任主张瘀血是导致心悸怔忡的重要原因，指出“心跳心忙，用归脾安神等方不效，用此方百发百中”[5]，这为后人治疗瘀血型房颤提供了良好的基础。胡晴[6]、夏敏[7]、马俊[8]、于萍[9]等研究得出用此方治疗房颤，不仅能改善临床症状，还能改善凝血功能、血液流变学等客观指标，减少栓塞事件的发生。现代研究显示，血府逐瘀汤复方有抗凝、抗血栓形成[6-10]、抗心肌纤维化[11]等心脏保护作用。其中，方中的许多单味活血药药理研究显示具有抗凝、抗血栓作用。如红花黄色素能显著延长血浆凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT），降低血浆纤维蛋白含量，抑制多诱导的血小板聚集，从而发挥抗血栓形成作用[12]。裴锦等[13]对血瘀型大鼠连续灌胃桃仁油后，通过测定全血及血浆黏度等指标，发现桃仁油可改善这类大鼠血液的高黏状态及血液流变学特性，为桃仁油的抗血栓作用奠定了实验基础。综上，结合中医总结归纳、临床（包括本研究）及药理学的研究，中药复方血府逐瘀汤，不仅在宏观上能改善房颤心血瘀阻型症状，还能微观上抗凝、抗血栓形成，可作为靶方。本方中的活血化瘀药类似于西医抗凝药，但出血风险又低于后者，故临床研究中其剂量根据卒中评分调整，遵守“态靶辨证”中的方药量效原则。本研究还选择丹参、人参、西洋参等作为加味打靶药微观打靶以改善房颤心率理化指标。丹参属于活血化瘀药，现代药理研究显示丹参不仅能减慢心率发挥抗心律失常作用[14-15]，抑制血小板聚集及抗凝发挥抗血栓形成[16]，还具有抗心肌纤维化的作用[17]。钱卫民等[14]在研究中发现，丹参素能上调豚鼠心室肌细胞L-型钙通道电流-电压曲线，其抑制心肌L型钙通道的作用与丹参提取液的浓度有关。也有研究[15]发现，丹参酮ⅡA能抑制内向整流钾电流及瞬时外向电流，从而减慢心肌复极化速率，延长动作电位时程，可能具有抗心律失常作用。目前市面上的丹参制品如丹参冻干粉等在临床中已取得较好的抗心律失常的作用。故丹参能顾前“因”后“果”，可一箭多雕。人参皂苷能通过阻滞钠、钾、钙多通道发挥抗心律失常作用，还具有抑制心肌纤维化与重构的作用[18]。目前含有人参的中成药如参松养心胶囊[19-20]、健心平律丸[21]及汤剂炙甘草汤[22]用于临床治疗心房颤动等在内的心律失常，均取得了较好的疗效。另一中药西洋参，王晓坤等[23]通过研究发现，西洋参总皂苷具有普萘洛尔效应，可有效减少心肌耗氧量；而杨溯等[24]的研究发现其能有效阻止Ca2+内流而发挥抗心律失常作用。

“态靶辨证”重构了诊疗与本草体系，弥补了中药治疗疾病刻强轴弱、态强靶弱的不足，实乃“中医宏观”与“西医微观”的有力结合。本研究从“态靶辨证”角度，运用靶方、靶药治疗心血瘀阻型非瓣膜病房颤，有效改善了患者的“胸中血瘀证”，也改善了心率等相关理化指标，并降低了西药琥珀酸美托洛尔缓释片的使用剂量，希望可为同行医者治疗房颤或其他疾病提供新的思路。

本研究的房颤患者治疗后左房内径比较差异无统计学意义，但差值比较差异有统计学意义，该结果可能与研究时间较短有关，故不能完全否定靶方、靶药在改善左房内径方面的有效性；同时，本研究未能观察到2组患者的栓塞事件发生率，故确切的结论还有待今后进一步深入研究。