中医病证结合方案联合西药治疗轻型系统性红斑狼疮的临床观察

张利钰，郑雪霞，许舒迪，林昌松

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种主要累及中青年女性的全身多系统自身免疫性疾病，在我国的发病率呈逐年上升趋势，目前的人群患病率约为（30.13～70.41）/10万[1-2]。本病的病因尚不明确，可能与外界环境、自身内分泌因素、遗传因素、药物作用、感染因素等相关[3]，故在诊治上存在一定的难度。糖皮质激素、免疫抑制剂是目前SLE的主要治疗药物，但存在用药疗程长、不良反应较多、价格相对昂贵等问题，使其在临床中的应用受到一定程度的限制[4-5]。由于本病的高发病率、高误诊率和高医药费用，在威胁人类健康的同时，也加重着患者和社会的经济负担[6]。因此，如何在有效治疗SLE的同时降低药物的毒副作用，减轻患者的经济负担是目前急需攻克的难关。既往研究表明，中医病证结合方案联合西药治疗SLE疗效确切，不仅能降低SLE疾病活动度[7]，提升患者的生活质量[8]，还具有减少激素使用量和毒副作用的优势，故其在增效、减毒方面的作用已经受到国内外医学界的肯定与重视[9-10]。基于此，本研究设计非随机对照试验，探讨中医病证结合方案联合西药治疗轻型SLE患者的临床疗效，并进行生活质量及安全性评价，以明确中医病证结合方案治疗轻型SLE的特点及优势。

1 对象与方法

1.1 研究对象与分组选取2021年4月至2022年1月在广州中医药大学第一附属医院风湿科门诊及住院部就诊且符合招募条件的轻型SLE患者，共60例。根据患者入组时是否愿意接受中医诊疗方案，分为中西医结合治疗组（试验组）33例和西医治疗组（对照组）27例。本研究方案获得广州中医药大学第一附属医院伦理委员会的审核批准（伦理审批号：ZYYECK【2020】094）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2009年由系统性红斑狼疮国际临床协助组（SLICC）制订的SLE临床诊断标准及免疫学标准[11]。

1.2.2 中医诊断标准 参照国家中医药管理局印发的《阴阳毒（系统性红斑狼疮）中医诊疗方案（2017年版）》中辨证分型标准，将轻型SLE分为风湿热痹证、阴虚内热证、气血亏虚证[12]。

1.3 纳入标准①年龄在18～65周岁之间；②符合SLE的西医临床诊断标准及免疫学标准；③符合阴阳毒（SLE）的中医诊断和辨证标准；④知情并同意参加本研究的患者。

1.4 排除标准①不符合纳入标准的患者；②妊娠期、哺乳期，或近期有生育意向的女性患者；③终末期肾病、Ⅳ级心力衰竭（NYHA分级）、肝衰竭、脓毒症、恶性肿瘤患者；④严重或控制不良的高血压病（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥90 mmHg）和糖尿病[糖化血红蛋白（HbA1c）＞8%]的患者；⑤精神分裂症或其他无法完全辨认自己行为的精神类疾病患者；⑥近1个月内参加过其他临床研究的患者。

1.5 剔除标准①病例入组后发现不符合纳入标准的患者；②依从性差，未遵医嘱按诊疗规范接受中西医结合或西医方案治疗的患者；③资料不全，影响有效性和安全性判断的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组（西医治疗组）在专科医师指导下规范应用糖皮质激素和/或免疫抑制剂等治疗，且不接受中医辨证治疗，具体方案参照中华医学会风湿病分会2010年颁布的《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[13]。12周为1个疗程，共观察2个疗程（合计24周）。

1.6.2 试验组（中西医结合治疗组）在对照组西药治疗基础上接受中医药辨证治疗，具体方案参照国家中医药管理局印发的《阴阳毒（系统性红斑狼疮）中医诊疗方案（2017年版）》，风湿热痹型采用白虎加桂枝汤加减，阴虚内热型采用青蒿鳖甲汤加减，气血亏虚型采用归脾汤加减[2]。12周为1个疗程，共观察2个疗程（合计24周）。

1.7 观察时间及项目

1.7.1 观察时间 分别于治疗前、治疗第24周两个时间点，采用相关量表对患者进行疗效评价及安全性评价。

1.7.2 观察项目 （1）狼疮疾病活动性指数（SLEDAI）评分[14]：0～4分为基本无活动，5～9分为轻度活动，10～14分为中度活动，≥15分为重度活动。（2）红斑狼疮患者生活质量量表（LupusQoL）评分[15]：该量表分别对患者躯体健康、疼痛、计划性、情绪健康、自我形体评价、疲劳等项目进行评估，分数范围为0～5分，分数越低提示症状越严重。（3）激素用量：记录从治疗开始的第1天、治疗第24周的激素用量，计算出平均用量、平均减量值；若激素种类不同，用量统一换算为强的松。（4）实验室指标：采集2组患者治疗前后的尿液样本及空腹静脉血样本，检测尿组合及血常规、补体C3、补体C4、抗双链DNA抗体（抗dsDNA抗体）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血肌酐（SCr）等指标。（5）疾病复发情况：治疗过程中，若患者SLEDAI评分值增加≥6分为复发，统计疾病复发人数，计算疾病复发率。疾病复发率=复发例数/总病例数×100%。（6）不良反应事件：记录各组不良反应事件的例数、发生时间、类别、严重程度、持续时间、采取的措施及转归。

1.8 疗效评定标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[16]制定中医证候分级量化评分表，对SLE患者的一般情况、皮肤黏膜、关节肌肉、头身胸腹、精神情志、妇女经带等临床表现的严重程度进行评估，分数范围0～3分，加权项0～6分，分数越高提示症状越严重，并根据治疗前后中医证候积分变化情况评价疗效。具体评价标准如下：①临床缓解：中医临床症状、体征基本消失，证候积分减少≥95%；②显效：中医临床症状、体征明显改善，70%≤证候积分减少＜95%；③有效：中医临床症状、体征均有好转，30%≤证候积分减少＜70%；④无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30%。总有效率=（临床缓解例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.9 统计方法应用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料符合正态分布的用均数±标准差（±s）描述，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，两独立样本比较采用非参数Wilcoxon秩和检验（Mann-WhitneyU检验），两配对样本比较采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用皮尔逊卡方检验或Fisher精确概率法。等级资料组间比较采用非参数Wilcoxon秩和检验。检验水准α取0.05，参数的可信区间估计采用95%可信区间，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较表1结果显示：对照组27例患者中，男1例，女26例；年龄18～62岁，平均年龄（36.44±12.79）岁；病程跨度在小于1个月～16年，中位数为4年；风湿热痹型12例，气血亏虚型8例，阴虚内热型7例。试验组33例患者中，男7例，女26例；年龄18～56岁，平均年龄（34.61±11.74）岁；病程跨度在小于1个月～14年，中位数为6年；风湿热痹型14例，气血亏虚型10例，阴虚内热型9例。2组患者的性别、年龄、病程、中医证型等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 2组轻型系统性红斑狼疮（SLE）患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus [±s或M（P25，P75）]

表1 2组轻型系统性红斑狼疮（SLE）患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus [±s或M（P25，P75）]

组别对照组试验组统计值P值例数/例27 33性别/例男17 χ2=2.570 0.109女26 26年龄/岁Min 18 18 t=0.580 0.564 Max 62 56平均36.44±12.79 34.61±11.74病程/个月48（5，108）72（12，93）Z=-0.983 0.326中医证型/[例（%）]风湿热痹12（44.4）14（42.4）χ2=0.026 0.987气血亏虚8（29.6）10（30.3）阴虚内热7（25.9）9（27.3）

2.2 2组患者治疗前后SLEDAI评分比较表2结果显示：治疗前，2组患者的SLEDAI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的SLEDAI评分均较治疗前明显下降（P＜0.01），且试验组的降低幅度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组轻型系统性红斑狼疮（SLE）患者治疗前后狼疮疾病活动性指数（SLEDAI）评分比较Table 2 Comparison of systemic lupus erythematosus disease activity index（SLEDAI）scores between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.3 2组患者治疗前后SLE病情活动度比较表3结果显示：治疗前，2组患者的SLE病情活动度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的SLE病情活动度均较治疗前明显改善（P＜0.01），且试验组的改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组轻型系统性红斑狼疮（SLE）患者治疗前后SLE病情活动度比较Table 3 Comparison of systemic lupus erythematosus disease activity between two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus before and after treatment [例（%）]

2.4 2组患者治疗前后生活质量LupusQoL评分比较表4结果显示：治疗前，2组患者的生活质量LupusQoL评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的生活质量LupusQoL评分均较治疗前明显提高（P＜0.01），且试验组的提高幅度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组轻型系统性红斑狼疮（SLE）患者治疗前后生活质量LupusQoL评分比较Table 4 Comparison of lupus quality of life（LupusQoL）scores between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.5 2组患者治疗前后激素日用量比较表5结果显示：治疗前，试验组的激素用量中位数为20.0 mg·d-1，对照组为12.0 mg·d-1，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组的激素用量的中位数为12.0 mg·d-1，平均下降12.4 mg·d-1；对照组的激素用量中位数为8.0 mg·d-1，平均下降9.0 mg·d-1；2组患者的激素日用量均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.01），但2组间治疗后比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2组轻型系统性红斑狼疮（SLE）患者治疗前后激素日用量比较Table 5 Comparison of daily hormone dosage between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus before and after treatment [M（P25，P75），mg·d-1]

2.6 2组患者治疗前后血清补体C3、C4、抗dsDNA抗体比较表6结果显示：治疗前，2组患者血清补体C3、补体C4、抗dsDNA抗体水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者血清补体C3、补体C4水平均较治疗前升高，抗dsDNA抗体水平均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；但治疗后组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表6 2组轻型系统性红斑狼疮（SLE）患者治疗前后血清补体C3、C4及抗dsDNA抗体水平比较Table 6 Comparison of serum levels of complement C3，C4 and anti-dsDNA antibodies between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus before and after treatment [M（P25，P75）]

2.7 2组患者中医证候疗效比较表7结果显示：治疗24周后，试验组和对照组的总有效率分别为90.9%（30/33）、81.5%（22/27），组间比较（非参数Wilcoxon秩和检验），试验组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表7 2组轻型系统性红斑狼疮（SLE）患者中医证候疗效比较Table 7 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus before and after treatment [例（%）]

2.8 疾病复发情况2组患者的SLEDAI评分差值（治疗后-治疗前）在-17～4分之间，平均降低5.37分，均未出现复发。

2.9 不良反应情况2组患者治疗前后的尿组合、血常规、ALT、AST、SCr水平均未见明显异常变化；治疗过程中，对照组各有1例出现头晕、轻度胃胀，试验组有1例出现头晕，予调整中药及对症处理后不适症状消失；2组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.032，P＞0.05）。

3 讨论

中医学中无系统性红斑狼疮（SLE）病名，但根据其临床表现和疾病特点，可归属于“红蝴蝶疮”“旧晒疮”“周痹”“阴阳毒”“温毒发斑”等疾病范畴。SLE多有遗传倾向，中医学认为其与素体禀赋不足有关；且SLE多发于育龄期女性患者，正值经带胎产期，多有肾虚阴亏、精血不足的表现，容易外感邪毒或六淫之气，阻滞经络及三焦，导致津液气血运行不畅，日久郁而化热，从而酿生瘀血、痰浊、热毒之邪，由外及里，损伤脏腑。因此，SLE发病的基本病机多以先天不足、肾阴亏损为本，以外感邪气、热毒痰瘀阻滞为标，两者相互联系，也互为因果[17]。对于SLE患者而言，中西医结合治疗相比单纯西医治疗具有一定的优势，国内诸多中医学者在验证中西医结合治疗SLE的增效减毒方面做了大量工作[18-19]。研究结果表明，中西医结合治疗能改善患者的症状、体征及相关免疫指标，同时能减少患者激素或免疫抑制剂的用量，减轻相关不良反应[20]。中西医结合治疗的关键点在于病证结合，也就是把西医学的“辨病”诊断及中医学的“辨证”诊断有机结合起来，再相应地采取不同的中西医结合方案治疗。目前，在临床上被广泛应用的是由浙江中医药大学范永升教授团队提出的“二型九证法”分型辨治模式，该模式已形成国家中医诊疗方案及临床路径。其具体操作是先参考西医SLE分类标准，根据有无重要器官及系统受累分为轻、重两型，再基于中医的辨证思想将轻型分为风湿热痹证、气血亏虚证、阴虚内热证3个证型，重型分为热毒炽盛证、饮邪凌心证、痰瘀阻肺证、肝郁血瘀证、脾肾阳虚证和风痰内动证6个证型论治[21]。因此，本研究设计了非随机对照试验，探讨中医病证结合方案联合西药治疗轻型SLE患者的临床疗效，并进行生活质量及安全性评价，以明确中医病证结合方案治疗本病的特点及优势。

本研究结果显示，治疗24周后，试验组和对照组的总有效率分别为90.9%（30/33）、81.5%（22/27），组间比较，试验组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。同时，2组患者治疗后的SLEDAI评分、SLE病情活动度、LupusQoL评分均较治疗前明显改善，糖皮质激素日用量均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.01），且试验组的SLEDAI评分、SLE病情活动度和LupusQoL评分的改善程度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；而在激素用量方面，试验组激素用量减量均值大于对照组，但2组治疗后比较差异无统计学意义（P＞0.05）。说明中医病证结合方案联合西药相比单纯西药治疗轻型SLE的疗效更佳，能更有效地降低SLEDAI评分及SLE病情活动度，提高LupusQoL评分，改善患者病情及生活质量。

SLE是一种累及多器官系统的自身免疫性疾病，相关抗体标志物、补体的水平对疾病诊断及病情评估具有重要意义[22]。其中抗dsDNA抗体是诊断SLE特异性较高的自身抗体标志物，且与疾病活动度呈正相关，可用于疾病早期活动的判断[23-24]；补体C3、C4在激活补体、维持内环境稳定、提高免疫力等方面具有重要作用，由于SLE患者机体产生过多Ig类抗体，补体C3、C4的分泌量往往减少至低于正常水平，从而使内环境发生紊乱、免疫功能下降，进一步增加了治疗难度[25-26]。本研究结果显示：治疗后，2组患者的抗dsDNA抗体水平均较治疗前明显下降，补体C3、C4水平均较治疗前明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；且在治疗第24周进行随访时，2组患者均未出现复发。说明不管是单纯西药治疗还是中西医结合治疗，均能有效清除SLE患者体内的自身抗体，提高补体水平，从而改善机体免疫功能，减少疾病复发率，进而有利于患者的病情康复。

此外，本研究发现轻型SLE患者的中医辨证以风湿热痹证最为多见，与既往研究[27]发现的以气血亏虚、阴虚内热证为多见的结论不同，这可能与岭南地区环境气候偏于湿热有关。目前针对岭南地区的SLE患者证型分布尚未见相关报道。有学者对广州中医药大学第一附属医院2011年1月～2017年5月收治的系统性红斑狼疮患者进行回顾性调查分析，发现热毒炽盛证与风湿热痹证占比最高[28]，这从侧面反映了环境、气候等地区因素对SLE证型的影响是不可忽视的。

综上所述，中医病证结合方案联合西药治疗轻型SLE患者较单纯西药治疗方案能更有效地降低狼疮疾病活动性指数及病情活动度，改善患者的症状与体征，提高患者的生活质量，且未增加患者的不良反应及疾病复发率，安全性较高。然而，本研究也存在以下的不足之处：①未能说明中西医病证结合方案联合西药治疗在降低激素用量、抗dsDNA抗体水平及提高补体C3、C4水平方面的优势，这可能与样本量较少、观察时间较短等有关。②由于时间、经费、人力等条件限制，本研究仅探讨了中医病证结合方案联合西药治疗轻型SLE的疗效及安全性，未对其他分型的SLE进行探讨。因此，有待今后进一步深入研究中医病证结合方案治疗SLE的疗效特点与优势。