贝利尤单抗联合糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮的临床疗效观察
2022-09-23卢小平曾惠琼
卢小平,周 涛,曾惠琼
(1.深圳市福田区风湿病专科医院风湿科,广东 深圳 518000;2.南方医科大学深圳医院急诊科,广东 深圳 518000)
系统性红斑狼疮(SLE)是一种能影响肾脏、心脏和中枢神经系统等的慢性自身免疫性疾病[1],发病率较高。SLE患者最初可能表现为临床发现的异常皮疹或关节炎,或急诊科可能出现危及生命的心脏、肾脏或血液疾病。感染和心脏疾病是SLE患者住院的最常见原因,重症监护病房SLE住院患者的入院率高达37%,而数十年来,SLE已超过类风湿性关节炎成为最常见的自身免疫性疾病[2]。尽管近几十年来医疗服务有所改善,使得SLE患者的生存率有所提高[3],但目前仍未确定最合适的治疗方案。而长期发病率会对患者的生活质量及工作产生负面影响,也会导致大量直接和间接的经济损失。SLE的标准治疗包括糖皮质激素、抗疟药物、非甾体抗炎药、环磷酰胺和免疫抑制剂/免疫调节剂[3]。其中糖皮质激素是首要的治疗选择。研究显示糖皮质激素可显著降低狼疮活动,但长期使用糖皮质激素的副作用会恶化生活质量。因此,选择合适的治疗方法以及在保证疗效的基础上减少糖皮质激素的使用,减少不良反应的发生对SLE患者来说是十分重要的。
贝利尤单抗是重组人免疫球蛋白(IgG)单克隆抗体,是一种B淋巴细胞刺激因子(BLyS)特异性抑制剂,能抑制B细胞存活和分化,而不直接导致B细胞死亡[4]。虽然BLyS在SLE中的确切作用尚未完全阐明,但B细胞和BLyS在SLE发病机制中起着关键作用[5]。有研究显示,贝利尤单抗在SLE的治疗中有较好的效果。静脉注射贝利尤(10 mg/kg)被批准用于治疗活动性、自身抗体阳性的SLE,并在60多个国家投入使用[6]。因此,本次试验主要研究贝利尤单抗联合糖皮质激素对SLE患者的治疗效果,为患者临床用药提供参考。
1 资料与方法
1.1一般资料:选取2020年4月~2021年4月来我院风湿科就诊且按照中华医学会风湿病学分会制定的 《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[7]被诊断为SLE的60例患者为试验对象,将其随机分为试验组和对照组,两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。试验对象入选标准:①年龄在18周岁以上;②无肝肾等重要器官功能异常以及其他免疫系统相关疾病。排除标准:①参加任何其他SLE相关临床试验的患者。②对本次试验所使用的药物过敏;③患有其他恶性疾病寿命预计不超过6个月的患者。所有参与者在报名前均签署了书面知情同意书。
表1 两组患者一般资料比较
1.2方法:研究过程中,给两组患者均静脉滴注环磷酰胺溶液(将200~400 mg/m2环磷酰胺加入50~100 ml生理盐水中),每2周实施一次,此外,医生需要根据患者的病情、体质等给予两组患者适当剂量的泼尼松治疗,试验组在该基础上给予贝利尤单抗联合治疗,BLM在研究开始后前4周每2周对试验组患者进行静脉滴注,剂量为 10 mg/kg,1个月后每4周按照相同剂量及给药途径给药。试验开展6个月后,使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测观察两组的炎性因子[白细胞介素(IL)-4,IL-6,干扰素-γ(IFN-γ)]水平以及试验前后糖皮质激素使用量的变化,同时采用全自动生化检测仪检测观察两组对象免疫学功能相关指标(IgA、IgG、补体C3和C4) 的含量变化及差异。并比较两组不良反应的情况。
1.3统计学分析:采用SPSS22.0统计学软件进行t及χ2检验。
2 结果
2.1两组相关炎性因子水平及糖皮质激素使用量比较:研究前两组IL-4,IL-6,IFN-γ水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),在为期6个月研究后,两组IL-4,IL-6,IFN-γ均较试验前明显降低,且试验组降低程度更大,各水平明显低于另一组。而试验结束时两组糖皮质激素的使用量明显减少,但对照组的使用量仍明显高于试验组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 两组相关炎性因子水平及糖皮质激素使用量比较
2.2两组免疫学功能相关指标比较:研究前,两组C3,C4补体,IgA和IgG水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),研究6个月后,两组C3补体和C4补体较试验前明显升高,而其他两个指标则明显减少,且试验组变化程度更大,两组之间各指标均有明显不同,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 两组病人免疫学功能有关指标比较
2.3不良反应发生率比较:使用了贝利尤单抗的患者不良反应的发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。
表4 不良反应发生率比较[n(%),n=30]
3 讨论
SLE是一种常见的慢性病,患者必须通过长期用药来控制病情的发展。霉酚酸酯(MMF)和环磷酰胺(CYC)均被验证对SLE的治疗有一定的疗效,但通常耐受性差[8]。而糖皮质激素的长期服用也会对患者造成许多困扰[9]。SLE患者长期使用大剂量糖皮质激素可导致长期器官损伤和一些并发症的发生。因此,减少糖皮质激素的使用也是治疗SLE的一个重要因素。有调查指出,SLE的发生与机体内细胞因子的分泌失调以及体内Th细胞亚群不能处于平衡状态具有非常紧密的联系[10]。且有报道指出,许多炎性因子和SLE具有密切联系[11]。而IL-4、IL-6和IFN-γ是反映机体炎性反应极为常见的指标,IL-4通常被认为是由Th2细胞产生的最具有代表的细胞因子,它同时也能刺激T细胞Th2细胞的转变,可以促进T细胞和B细胞的增殖和分化,在体液免疫和适应性免疫中具有十分重要的地位。据研究报道,IL-4与SLE的发生有关,SLE患者体内IL-4水平明显增多[12]。IL-6是Th2细胞中非常重要的炎性因子,机体内很多细胞均能产生IL-6,它能够作用于T淋巴细胞和B淋巴细胞,促使其增殖分化,促进免疫球蛋白的生成从而参与自身免疫应答,同时还能刺激单核细胞和巨噬细胞等加重机体炎性损伤。通常情况下IL-6在患有SLE等自身免疫性疾病患者体内含量较高,并且SLE活动度越高,其含量越高[13]。IFN-γ水平与SLE的发生具有一定的联系,在SLE患者体内,IFN-γ含量较健康个体显著增加,它可以刺激T细胞对机体的自身免疫应答,可能使目标部位的炎性损伤更为严重[12]。此外,不少研究指出,SLE患者的发病机理与免疫功能障碍息息相关,其中机体内IgA、IgG含量明显升高,而补体C3、C4含量显著降低,这可能是因为SLE患者体内的T淋巴细胞高度活跃,促进了大量抗体的生成[14]。因此本研究通过检测研究前后两组SLE患者体内的IL-4、IL-6 和 IFN-γ以及IgA、IgG、C3、C4水平,以此说明贝利尤单抗联合糖皮质激素对SLE的治疗效果。从本研究说明贝利尤单抗治疗SLE具有较好的临床效果。
此外,考虑到贝利尤单抗治疗的有效性和安全性问题,有研究对449例活动性自身抗体阳性的SLE患者进行的静脉注射贝利尤单抗并与标准护理(SOC)治疗联合应用,观察其效果,试验表明,贝利尤单抗在52周内耐受性良好。两个关键的Ⅲ期临床试验更进一步证明了静脉注射贝利尤单抗并与标准护理联合应用时,有效性和安全性可持续长达76周[15]。甚至有研究指出SLE患者接受贝利单抗治疗在七年内安全性和有效性均良好,甚至有患者使用长达13年[16]。以此说明贝利尤治疗SLE耐受性良好,可以长期使用来控制疾病。此外,也有研究证实贝利尤单抗的使用可以改善患者糖皮质激素的用量,并改善患者的贫血状况,且使用过程中安全性较好,不良反应的发生比例也较少[17]。而本研究也证实,将贝利尤单抗运用到SLE的治疗中,同时使用环磷酰胺以及糖皮质激素治疗,糖皮质激素的使用量明显低于未使用贝利尤单抗的对照组患者,且不良反应的发生率也较少,说明贝利尤单抗对于SLE的治疗有较好的安全性和有效性,能够减少糖皮质激素的用量,可以考虑用于SLE患者的治疗中。