血清超敏C反应蛋白、白细胞介素-10和氨基末端脑钠肽前体水平与急性冠状动脉综合征的关系

吴雨晴 董博华 扈家源 邢彩耐 黄宇玲 杨文琦

华北理工大学附属医院心内科 河北唐山 063000

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)呈急性起病，疾病发展过程迅速，因此，对于早期ACS的诊疗必须引起足够的重视；目前ACS的早期诊断主要依据胸痛症状、相关心肌酶学变化以及心电图的改变。急性冠状动脉事件的发生与斑块的易损性相关，稳定斑块受到各种因素的影响变为不稳定斑块，斑块破裂引起血流动力学的改变，使冠状动脉发生严重病变。有研究表明，在不稳定斑块的形成过程中，炎症反应有着关键的作用[1]。在冠状动脉疾病的发展过程中，炎性因子与抗炎因子通过正反馈及负反馈的环状调节路径共同参与，进而引起心脏事件的发生。超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)是心血管疾病的敏感炎性指标；白细胞介素-10(interleukin-10, IL-10)是一种抗炎因子，通过多种机制共同参与粥样硬化的过程；氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brainnatriuretic peptide, NT-proBNP)作为心力衰竭诊断的一种生物标志物。本研究通过检测ACS患者血清hs-CRP、IL-10、NT-proBNP的水平，探讨其与ACS之间的关系，以为临床及早识别ACS提供理论依据。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择华北理工大学附属医院于2020年6～12月收治的ACS患者39例，女11例，男28例；其中急性心肌梗死19例，不稳定型心绞痛20例；年龄26～86岁，平均(57.92±12.30)岁。对照组为同期40例健康体检者，均无冠心病史，男19例，女21例；年龄39～87岁，平均(57.58±11.53)岁，两组性别和年龄构成具有可比性。收集两组患者的年龄、性别、教育程度、职业等；生活习惯：睡眠时间、吸烟、饮酒、运动的时间等；既往病史：有无糖尿病、高血压病、高脂血症和脑血管病等；实验室及临床检查指标：身高、体质量、血脂、血压、血糖、心功能和肾功能等指标。本研究获华北理工大学附属医院伦理委员会审批。

1.1.1临床诊断标准 冠心病诊断采用1979年世界卫生组织(World health organization, WHO)诊断标准及中华医学会提出的关于冠心病的指南；其中急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)通过WHO提出的诊断标准来确定。不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)的诊断标准为心绞痛症状自发性或静息状态下发作至少1次，心电图ST-T改变，心肌相关坏死标志物无明显改变，冠状动脉造影为诊断的金标准。

1.1.2病例排除标准 严重的血压异常，血糖控制不佳，严重心肝肾功能不全，各型心肌病，心脏瓣膜病，各种原因导致的感染性疾病，甲状腺疾患，溶血性疾病，肿瘤，自身免疫系统相关疾病。

1.2标本采集 采集两组患者空腹肘静脉血液3 mL。室温下离心，离心速度为3000 r/min，离心半径10cm，离心时间为15 min。离心后上层血清被移液枪吸取并滴入灭菌EP管(规格：200 μL)，每管均滴入150 μL，保存于-70℃冰箱。

1.3主要试剂与仪器 hs-CRP试剂盒(E-1108，日本关东化学株式会社，日本)、IL-10ELISA试剂盒(Andygene，E10155)、NT-proBNP ELISA试剂盒(Radiometer Medical APS，E12010)。BnhoSpec全自动免疫分析仪(AQT90FLEX Analyzer)，Bio Tek E1x800酶标仪(AndyGene Linited)。

1.4测定方法 hs-CRP水平的测定使用超敏乳胶增强免疫比浊法，NT-proBNP水平用时间分辨免疫荧光法进行测定，反应管内吸光度水平使用酶联免疫吸附实验ELISA法，并利用酶联免疫吸附法(ELISA)检测IL-10的相关浓度。

2 结果

2.1两组血清hs-CRP、IL-10和NT-proBNP水平比较 与对照组相比，ACS组患者血清IL-10水平明显降低，NT-proBNP水平明显升高，差异均具有统计学意义(P<0.05)；血清hs-CRP水平较对照组高，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 ACS组与对照组血清hs-CRP、IL-10、NT-proBNP水平比较

2.2血清hs-CRP、IL-10、NT-proBNP水平与ACS相关性分析 因变量为是否存在ACS，自变量为性别、高血压史、肌酐、肌酸激酶同工酶、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血糖、hs-CRP、IL-10及NT-proBNP，进行多因素非条件Logistic回归分析，引入模型的变量赋值情况见表2。结果显示ACS与血清hs-CRP正相关，与IL-10水平负相关(P<0.05)，出现ACS时血清hs-CRP水平升高，血清IL-10水平降低；未发现NT-proBNP水平与ACS有关联(P>0.05)，见表3。

表2 引入多因素Logistic回归模型的自变量赋值情况

表3 血清hs-CRP、IL-10、NT-proBNP与ACS关系的多因素分析

3 讨论

ACS是由多种因素导致的心肌急性缺血改变，进而引起相应临床表现的一种疾病，其主要的机制是冠状动脉出现粥样硬化病变，不稳定斑块破裂，炎性细胞释放炎性介质，继而形成血栓，导致心肌缺血。ACS患者病情进展十分迅速，短时间内即可出现胸痛症状急剧进展，患者在数分钟或数小时之内死亡。ACS诊断的金标准是冠状动脉造影，但其价格相对较高，在实际应用过程中相对受限；实验室检查指标较冠状动脉造影检查更为迅速、简便，对早期诊断ACS有着重要的提示作用。

hs-CRP是肝脏合成的一种急性炎症反应的敏感标志物，与斑块形成密切相关，在临床上对预测心血管事件的发生及判断预后有着十分重要的作用[2-4]。炎症反应是不稳定斑块破裂的一个重要原因，在动脉粥样硬化形成过程中 hs-CRP逐渐升高，不断激活相关补体系统，使脂质在血管壁内不断蓄积，进而导致了斑块的形成，发生急性冠状动脉事件。当心血管事件发生时，可引起全身的炎症反以应对这种缺血事件，而剧烈的炎症反应可能会导致体内各种平衡被打破，从而扰乱多种细胞因子的激活与释放。hs-CRP水平升高，可引起内脏脂肪不断积聚，其机制可能是脂肪相关的细胞因子失衡。此外，升高的hs-CRP还可引起氧化应激源清除炎性介质的能力降低。hs-CRP通过上述机制共同参与了心血管事件的发生。本研究结果提示，与对照组相比，ACS组患者hs-CRP水平显著升高，差异有统计学意义。表明患者发生ACS时，启动了炎性反应，hs-CRP水平逐渐升高，这对急性心血管事件的发生具有提示意义。

动脉粥样硬化斑块破裂是ACS的病理机制之一，而炎症反应参与动脉粥样硬化形成和破裂[5]。人体内存在多种抗炎反应机制，抗炎细胞因子如IL-10等[6]，可调节炎性因子的表达，从而延缓粥样硬化，心肌组织的重塑及凋亡受到抑制[7]。有研究表明，IL-10可使心血管事件的发生减少，其机制主要是IL-10促进转录激活因子-3磷酸化和信号转导，使斑块的稳定性增加[8]。当机体受到刺激发生炎性反应时，炎性因子增加，此时抗炎反应机制被激活，释放抗炎因子激活信号转导路径，二者相互对抗。本研究中ACS患者血清IL-10水平较低，与健康体检者相比具有统计学差异。说明在ACS发生时IL-10水平已经出现相应变化，即ACS的发生与抗炎因子IL-10存在相关性。

有研究提示稳定型心绞痛(Stable angina pectoris，SAP)组血清IL-10明显高于UAP组[9]。另有文献指出与对照组相比，血清IL-10在实验组较高[10]。Zhao等[11]报道在一项有关动物实验研究的实验组中，血清IL-10水平较高；同时有研究表明，当机体内出现炎症反应时，IL-10不断产生，从而对抗炎性反应[12]。本研究结果提示ACS发生时，血清IL-10水平会出现相应变化。提示观察血清IL-10水平的变化，对于ACS的早期控制十分必要。

脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide，BNP)由心室肌细胞合成和分泌，心室内负荷和室壁张力的改变可以通过刺激BNP分泌来实现。其中NT-proBNP是由pro-BNP降解而来，相比于BNP而言，影响因素少，半衰期长，外周血中浓度更高，体外更稳定，可用于评价心功能。2013年一项联合指南中提到，NT-proBNP水平对于医院就诊患者急性心力衰竭和慢性心力衰竭的诊疗及预后程度的判断十分重要[13]。NT-proBNP可评判心肌缺血程度，已有研究证实这一观点[14-15]。在目前的临床工作中，对于心力衰竭人群检测NT-proBNP水平已成为常态化。有文献报道，ACS发生时，患者冠状动脉严重缺血导致心肌收缩力降低和张力增加，而BNP水平与心室负荷和室壁张力呈正相关，提示升高的BNP与心肌梗死的发生相关[16]。本研究的结果表明：单因素分析示与对照组相比，ACS组患者NT-proBNP的数值更高，差异有统计学意义。进一步提示ACS组患者心肌细胞损伤及心室负荷更为严重，更容易出现心力衰竭、猝死等并发症[17]。符合Tuxunguli等[18]研究结果。但多因素分析结果提示未发现NT-proBNP水平与ACS相关，这可能与以下两个方面有关，一是NT-proBNP水平受多种因素影响，包括心血管疾病和非心源性因素如体质量、年龄、肾功能的影响。ACS发生时，心脏负荷急剧加重，但由于不同患者体质量、年龄等不同，NT-proBNP水平受其影响程度不同。二是NT-proBNP水平与冠状动脉病变程度及发病时间有关，不同的血管受累、罪犯血管的病变程度都影响着NT-proBNP水平。当受侵犯血管为主要血管时，心肌缺血更为严重，NT-proBNP水平升高更为明显。ACS发病早期，不稳定斑块破裂继而导致血栓形成，从而引起心肌缺血，心脏功能出现障碍较早，促进心肌细胞合成BNP。因此，NT-proBNP水平对于早期识别ACS具有指导意义，但需要结合临床表现及其他辅助检查结果，才能更好地为ACS患者进行早期诊断。

综上所述，血清hs-CRP、IL-10、NT-proBNP水平与临床急性冠状动脉事件关系密切，且对于早期快速识别急性冠状动脉综合征、制定最佳诊疗方案及疾病的预后均具有指导意义。抗炎因子可对抗炎症反应、使炎症反应机制重新建立，这为冠心病的治疗提供了新思路[19]。由于本研究仅收集了有限的样本量，仍需要更多的、更深层次的研究。