不同针灸干预措施治疗干眼的系统评价和网状Meta分析❋

陈文黎，张丽霞，魏宇娇，倘孟莹，陈 爽

(中国中医科学院眼科医院，北京 100040)

干眼是指由于多种不同原因引起眼部周围局部发生病变，进而导致泪液的质和量发生异常或流体动力学异常改变，多伴有双眼或单眼有异物感、烧灼感、视力减退、畏光流泪等临床表现[1，2]。目前，随着生活环境的改变，电子设备等移动终端的使用越来越频繁，导致泪膜不稳定性增加，干眼的发病率也呈逐年增长趋势[3]。流行病学调查显示，目前干眼的全球发病率约为5.5%～33.7%，中国则为21%～30%[4]。当前 ，人工泪液是治疗干眼最主要的措施，但是存在停药后疗效不稳定和增加角膜疾病及药物耐受性等缺点。针灸疗法作为中医的重要一部分，以物理干预措施而受到广大患者的认可，提高了依从性。研究证实，已有大量的针灸临床试验在防治干眼方面取得了良好的效果[5]。针灸疗法主要包括毫针针刺、温针灸、耳穴压豆、艾灸等，现有的Meta分析[6-8]仅仅将不同的针灸干预措施或针灸与药物对比研究进行两两比较研究，暂未发现不同针灸干预措施之间进行疗效对比的研究。本研究采用网状Meta分析方法，分析不同针灸干预措施之间的间接疗效差异，为临床决策提供更多的参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索中国知网(CNKI)、万方知识服务平台(Wanfang)、维普网(VIP)、中国生物医学文献服务数据库(CBM)四大中文数据库和PubMed、the Cochrane Library、Web of Science三大主要英文数据库，检索设定时间为建库至2020年10月。中文检索词包括“干眼症”“干眼”“针刺”“针灸”“温针灸”“穴位注射”“灸”“电针”“对照试验”等，英文检索词包括“dry eye syndromes”“dry eye”“acupuncture”“acupuncture and moxibustion”“needle warming moxibustion”“acupoint injection”“moxibustion”“electroacupuncture”“control trials”等，采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。

1.2 文献纳入标准

(1)文献类型：随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)或临床对照研究(clinical controlled trial，CCT)，中英文不限；(2)研究对象：明确诊断为干眼的患者，人种、性别、年龄、眼别不限；(3)干预措施：治疗组采用中医传统针灸治疗手法，主要包括针刺、耳穴压豆、电针、揿针、温针灸、雷火灸等；对照组主要采用药物治疗或不同于治疗组的其他针灸措施；(4)结局指标：基于《中国干眼专家共识，检查和诊断(2020年)》[2]及《亚洲干眼协会干眼共识解读》[9]，本研究选取的主要结局指标包括总有效率、泪液分泌试验(schirmer I test，SIT)、泪膜破裂时间(break-up time，BUT)和不良反应。

1.3 文献排除标准

重复发表的文献；采用空白对照的试验研究；针灸干预措施相同仅有穴位或手法差异；数据不完整或有明显错误；如果某些干预措施仅出现一次或为某些医家独有的治疗手段则进一步排除该研究。

1.4 文献筛选与资料管理

由2位研究者按照既定的检索策略进行初次文献筛选，导入EndNote X9自动去重与人工去重相结合。阅读标题及摘要对文章进行大致判断，随后下载符合纳入标准的文献全文，由2位研究者独立完成后进行交叉核对，纳入最终所需研究文献。制定统一的数据提取内容，基本特征信息包括所纳入研究的作者、年份、对照组与治疗组的具体干预措施、眼数、年龄、结局指标，并在此基础上提取文章所含结局指标的具体数据，并注意单位是否统一，如果双方遇有分歧则请第三位研究者协商解决，最后将结果制成Excel表格进行汇总。

1.5 纳入文献的质量评价

由2位研究者基于Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件进行评价。具体的评价内容包括随机分配方法的生成、分配方案的隐藏、对患者和试验人员采用盲法、对结局评估者实施盲法、数据的完整性、是否有选择性报告、其他潜在偏倚，按照偏倚风险评估工具中偏倚风险的评估准则规范标准对研究文献进行三档分类，即偏倚风险不确定、低偏倚风险和高偏倚风险。

1.6 统计学方法

二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)，连续性变量采用均数差±标准化均数差(standardized mean difference，SMD)，两者均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。采用RevMan 5.4软件进行偏倚风险评估的绘制，Stata 16.0进行频率学网状Meta分析。使用network、mvmeta程序包命令进行数据的处理、网络证据图绘制及累积排名曲线下的面积(surface under cumulative ranking area，SUCRA)排序，SUCRA值越大说明某一干预措施可能疗效越好。如果网络证据图显示不同研究结果之间形成闭合环，则需要采用ifplot命令进行不一致性检测，计算各闭合环的不一致性因子(IF)值及95%CI，以评估直接比较与间接比较结果的一致程度。

2 结果

2.1 文献检索结果及基本特征

初步检索相关文献1065篇，导入文献管理软件EndNote X9，计算机去重与手工去重相结合，初步筛选获得632篇文献，通过阅读标题和摘要排除明显不符合纳入标准的文章，将余下的114篇获取并阅读全文，最终纳入符合标准的文献46篇，其中包括44篇中文和2篇英文。累计纳入眼数6205例，其中治疗组3109例，对照组3096例(见图1)。

图1 针灸治疗干眼的文献筛选流程

2.2 纳入文献质量评价

随机序列产生方面，7篇[20，21,30,38,41,46,49]研究未明确说明使用随机方案，5篇[12,27,39,48,50]研究分别使用SPSS、SAS、Excel、Stata等计算机软件进行随机化分组，11篇[11,14,17,22,26,31,34，35,40,44,47]研究仅出现随机字样未说明具体随机方案，其余均明确了随机分配方案，包括随机数字表法、投币法等；分配隐藏方面，3篇[12,39,48]为随机信封密封，1篇[30]是双盲，其余无明确表述；盲法实施方面，1篇[39]明确说明由于治疗方式的差异难以施行盲法，选择性偏倚和其他报告均为不清楚。总体而言，纳入分析的46项研究文献质量一般(见图2)。

图2 纳入研究的文献偏倚风险图

2.3 总有效率的网状Meta分析结果

2.3.1 总有效率证据网络 梳理文献发现，共有34项研究的结局指标提及总有效率，涉及滴眼液、毫针、毫针+电针、毫针+雷火灸、温针灸+耳穴贴压、温针灸、毫针+揿针、雷火灸共8种干预措施。在网状Meta证据图中，线条相连代表两者干预措施之间存在直接比较，且粗细与研究的数量成正比，点的大小代表不同干预措施所纳入的样本量(见图3)。

表1 针灸治疗干眼的纳入文献基本特征

图3 总有效率证据网络图

2.3.2 总有效率环不一致性检测 8项不同干预措施共形成3个闭合环，分别是“滴眼液-毫针-雷火灸”[IF=0.8，95%CI(0.00,2.87)]、“滴眼液-毫针-揿针”[IF=0.78,95%CI(0.00,2.53)]和“滴眼液-毫针-温针灸+耳穴贴压”[IF=0.53,95%CI(0.00,2.38)]，其中IF值介于0.53～0.80,95%CI的区间下限均包含0，说明不同闭合环之间的一致性较好，即直接比较与间接比较之间无明显异质性差异，网状Meta分析的结果具有高度的可靠性(见图4)。

图4 总有效率环不一致性检测

2.3.3 不同针灸干预措施治疗干眼的总有效率网状Meta分析结果 8种干预措施共产生28次直接比较和间接比较，其中9个比较之间差异有统计学意义。与单独使用滴眼液比较，采用温针灸+耳穴贴压[OR=9.25,95%CI(3.89，22.03)]、毫针+揿针[OR=8.23，95%CI(3.66,18.48)]、毫针+电针[OR=6.94,95%CI(2.87,16.82)]、雷火灸[OR=6.66,95%CI(2.57,17.24)]、毫针+雷火灸[OR=3.21,95%CI(1.78,5.77)]、毫针[OR=3.14,95%CI(2.44,4.06)]疗效要好于单纯使用滴眼液治疗；与单纯使用毫针比较，温针灸+耳穴贴压[OR=2.88,95%CI(1.24,6.99)]和毫针+揿针[OR=2.62,95%CI(1.17,5.85)]的总有效率指标要优于单纯使用毫针治疗；毫针+雷火灸和温针灸+耳穴贴压两种方案存在统计学差异，且温针灸+耳穴贴压[OR=2.88,95%CI(1.01,8.22)]，其余两两比较差异均无统计学意义(见表2)。

表2 针灸治疗干眼的总有效率网状Meta结果[OR，95%CI]

2.3.4 总有效率累计概率排序 由SUCRA排序图可知，基于总有效率的概率由高至低依次为温针灸+耳穴贴压(SUCRA=83.9)>毫针+揿针(SUCRA=80.1)>毫针+电针(SUCRA=72.0)>雷火灸(SUCRA=69.3)>毫针+雷火灸(SUCRA=34.7)>毫针(SUCRA=32.1)>温针灸(SUCRA=26.8)>滴眼液(SUCRA=1.1)(见图5)。

图5 总有效率SUCRA排序图(左侧数字代表SUCRA，越大表示该干预措施效果越好；括号内数字代表MeanRank，数字越小排名越靠前)

2.4 SIT网状Meta分析结果

2.4.1 SIT证据网络 共37项研究结局指标涉及SIT，包括7种不同的干预措施，分别为滴眼液、毫针、毫针+电针、毫针+雷火灸、温针灸+耳穴贴压、毫针+揿针和雷火灸，并形成2个闭合环(见图6)。

图6 SIT证据网络图

2.4.2 SIT环不一致性检测 7种不同的干预措施共形成2个闭合环，分别是“滴眼液-毫针-雷火灸”[IF=2.28,95%CI(0.00，7.15)]和“滴眼液-毫针-毫针+揿针”[IF=1.80,95%CI(0.00,5.39)]，两者95%CI区间均包含0，说明网状Meta分析的结果具有高度的可靠性(见图7)。

图7 SIT环不一致性检测

2.4.3 不同针灸干预措施治疗干眼的SIT网状Meta分析结果 7种干预措施共形成21个不同的直接比较和间接比较，其中5个统计比较差异有统计学意义。与单纯使用滴眼液干预措施比较，毫针+电针[MD=3.52,95%CI(1.55,5.50)]、毫针+揿针[MD=3.32,95%CI(1.52,5.12)]、温针灸+耳穴贴压[MD=2.74,95%CI(0.34,5.13)]、毫针+雷火灸[MD=2.54，95%CI(1.32,3.77)]和毫针[MD=1.80,95%CI(1.29,2.31)]这5种干预措施在增加泪液分泌量方面优于单纯使用滴眼液治疗，其余比较差异无统计学意义(见表3)。

表3 针灸治疗干眼的SIT网状Meta结果[MD，95%CI]

2.4.4 SIT累计概率排序 由SUCRA排序图可知，基于SIT结局指标的干预措施概率由高至低依次为：毫针+电针(SUCRA=82.5)>毫针+揿针(SUCRA=78.7)>温针灸+耳穴贴压(SUCRA=64.7)>毫针+雷火灸(SUCRA=60.0)>毫针(SUCRA=37.5)>雷火灸(SUCRA=18.5)>滴眼液(SUCRA=8.1)(见图8)。

图8 SIT SUCRA排序图

2.5 BUT网状Meta分析结果

2.5.1 BUT证据网络 共有41篇研究结局指标采用了BUT进行观测，涉及滴眼液、毫针、毫针+电针、毫针+雷火灸、温针灸+耳穴贴压、温针灸、毫针+揿针和雷火灸共8种不同的干预措施，并形成2个闭合环(见图9)。

图9 BUT证据网络图

2.5.2 BUT环不一致性检测 8种不同的干预措施共形成2个闭合环，分别为“滴眼液-毫针-雷火灸”[IF=1.25,95%CI(0.00,9.15)]和“滴眼液-毫针-毫针+揿针”[IF=0.33,95%CI(0.00,8.23)]。两者95%CI区间均包含0，说明网状Meta分析结果具有高度的可靠性(见图10)。

图10 BUT环不一致性检测

2.5.3 不同针灸干预措施治疗干眼的BUT网状Meta分析结果 8种干预措施共形成28个不同的直接比较和间接比较，其中5个统计比较差异有统计学意义。与单纯使用滴眼液组比较，毫针+电针[MD=2.74，95%CI(0.98,4.50)]、温针灸+耳穴贴压[MD=2.73，95%CI(0.45,5.00)]、毫针+揿针[MD=2.27，95%CI(0.64,3.90)]、毫针[MD=1.60，95%CI(1.12,2.07)]和毫针+雷火灸[MD=1.54，95%CI(0.52,2.55)]5种干预措施在延长泪膜破裂时间差异有统计学意义，其余比较差异均无统计学意义(见表4)。

表4 针灸治疗干眼的BUT网状Meta结果[MD，95%CI]

2.5.4 BUT累计概率排序 由SUCRA排序图可知，基于BUT结局指标的干预措施概率由高至低依次为：毫针+电针(SUCRA=78.5)>温针灸+耳穴贴压(SUCRA=75.1)>毫针+揿针(SUCRA=66.8)>温针灸(SUCRA=55.7)>毫针(SUCRA=43.0)>毫针+雷火灸(SUCRA=42.3)>雷火灸(SUCRA=35.5)>滴眼液(SUCRA=3.1)(见图11)。

图11 BUT SUCRA排序图

2.6 不良反应发生情况

纳入研究中仅有3篇提及不良反应发生情况，其中2篇[31,37]为治疗过程中发生的不良反应，1篇[48]为疗程结束后对不良反应随访，主要是由于毫针刺入导致的轻微异物感或刺痛感，中断或对症治疗可缓解，无其他不良反应发生。

2.7 比较-校正漏斗图

基于总有效率结局指标绘制比较-校正漏斗图，由图可知对称轴偏向右下角倾斜，提示纳入的研究存在一定的偏倚(见图12)。

图12 不同针灸干预措施治疗干眼的总有效率比较-校正漏斗图

3 讨论

干眼是一种多因素导致的慢性眼表疾病，发病率呈递增趋势，但是确切机制尚不明确。泪液的相对或绝对分泌不足进而导致干眼症状已成为主要共识，亚洲干眼协会提出“泪膜的不稳定”是导致干眼发生的核心病机[9]。根据其临床表现多将其属于中医“神水将枯”“白涩病”范畴。《诸病源候论》曰：“目，肝之外候也……其液竭者，则目干涩”，主要病机是年老体弱、目失所养或久视伤目，耗竭真阴。当前，人工泪液作为一种补充剂可短暂地维持泪膜的稳定，但其作用时间有限，且长期使用后可能存在防腐剂损伤角膜的潜在风险。因此，寻求一种更加安全有效且稳定的治疗措施迫在眉睫。针灸疗法作为补充替代医学的重要组成部分，因其疗效安全稳定、可操作性强已经被越来越多的患者所认可，并广泛运用于临床。虽然进行了大量的临床研究，但是缺乏不同针灸干预措施之间的间接比较。故本研究将首次采用网状Meta分析方法，对不同干预方法进行间接比较并排序，以期为临床针灸组合方案的选择提供更多的循证医学证据。

本次研究共涉及8种不同的干预措施，分别为“滴眼液”“毫针”“毫针+电针”“毫针+雷火灸”“温针灸+耳穴贴压”“温针灸”“毫针+揿针”和“雷火灸”。网状Meta分析结果表明，总有效率方面最佳的前3种措施是“温针灸+耳穴贴压”“毫针+揿针”和“毫针+电针”；增加泪液分泌方面，最佳的前3种措施为 “毫针+电针”“毫针+揿针”和“温针灸+耳穴贴压”；延长泪膜破裂时间方面，最佳的前3种措施为“毫针+电针”“温针灸+耳穴贴压”和“毫针+揿针”。本研究共纳入8项不同的干预措施，并依据干眼的主要结局指标进行了不同治疗方案之间的疗效排序。虽然8项措施在不同结局指标中SUCRA值不同，但是不论何种指标，排名前3位的治疗措施均为“温针灸+耳穴贴压”“毫针+揿针”和“毫针+电针”。现代机理研究已经证实，针灸疗法可通过神经或热能局部传导刺激眼周穴位，促进泪腺分泌，调控眼表炎症反应，抑制泪腺细胞凋亡等方面进而改善干眼症状[56]。基于该研究的排序结果，我们有理由认为在今后的医疗实践中，采用不同的针灸组合方案，可以取得更好的治疗效果。具体采用何种组合方案，需要医者根据患者整体情况制定最佳治疗策略。同时，可开展不同针灸组合治疗的多中心、大样本、随机对照研究，进一步证实本次研究的结果。

本研究存在一定的局限性：一是纳入文献数量虽然多，但存在质量整体偏低的情况，且大部分为CCT，缺乏高质量的RCT研究，具体的分配隐藏方案绝大部分为不清楚，故可能存在较大的偏倚风险进而影响整体研究的准确性与可靠性；二是随访不足，无法对疗程结束后的治疗时效性进一步进行分析；三是本次研究文献纳入要求严格，仅出现一次的干预措施未进行分析，有可能存在纳入偏倚；四是漏斗图提示，本次纳入研究有较大的发表偏倚存在，一定程度上影响了结果的真实性。