胃底腺型腺癌二例临床病理分析

陈芳，关玉峰，杨文婷，邓辉，王浩

广州市番禺区中心医院病理科1、消化内科2，广东广州 511400

胃底腺型腺癌(gastric adenocarcinoma of the fundic gland type，GA-FG)是近年来新发现的一种少见的胃癌类型，其生物学行为比其他胃癌类型要温和很多。它最早于2007年由日本的TSUKAMOTO等[1]报道，于2010年由日本的UEYAMA等提出将其作为胃腺癌的一种新亚型，现在已经收录到2019年第5版WHO消化系统肿瘤中[2-3]。国内2018年报道首例GA-FG[4]之后迄今累计报道50余例，男性多发，男∶女约为2.2∶1，好发于39～85岁，平均年龄66岁，发病率＜0.01%[5]，由于少见目前仍然缺乏大数据分析，很多病理医师对GA-FG认识不足。本文回顾性分析2016年1月至2021年6月广州市番禺区中心医院病理科确诊的2例GA-FG的临床病理学特征，进行总结学习，以提高诊断认识。

1 材料与方法

1.1 材料2例患者平时均无不适，皆因体检行胃镜检查发现，病例1发现胃体大弯侧息肉(直径0.5 cm)，颜色稍浅，表面隐约可见扩张的小血管(图1A)，钳除送检。病例2胃镜黏膜下剥除术(endoscopic submucosal dissection，ESD)术中见胃体中段前壁近小弯有一直径8 mm 0～Ⅱa样发红灶，表面绒毛粗大，放大内镜窄带成像(magnifying endoscopy with narrow band imaging，M-NBI)下见增粗血管(图1B)，完整切除送检。病例2快速尿素酶试验Hp均为阴性，影像学检查其他脏器均未见肿瘤。病例1剖宫产术后，无其他病史；其姐姐有“乳腺癌”病史，其母亲有“结肠癌”病史。病例2病史有结肠息肉、高脂血症、胸椎退行性病变、肝吸虫病、肝囊肿、肝胆管扩张(轻度)。

图1 肿物胃镜图

1.2 方法病理标本由4%中性甲醛液固定，ESD标本上、下切缘分别用蓝、黑墨汁标记后间隔2～3 mm依次切开全取材，常规石蜡包埋、制片后HE染色，免疫组化EnVision两步法染色，DAB显色显微镜观察。所用一抗包括MUC2、MUC6、MUC5AC、CEA、p53、Ki-67、Desmin、CK、CD10、β-catenin、CDX-2均购自福州迈新公司和北京中杉金桥生物技术有限公司。用已知阳性病例作阳性对照，严格按说明书操作，由资深病理诊断医生判读。

2 病理结果

2.1 肉眼观病例1：送检活检标本直径0.2～0.5 cm灰白组织3粒，质中，全取。病例2：直径0.3 cm灰白组织1粒，质中，全取；ESD标本，取材见黏膜大小2.2 cm×2.2 cm，黏膜中央有一浅表隆起型病变，灰白界清，大小0.9 cm×0.8 cm，高出黏膜0.1 cm；切面灰白，质地稍硬，距最近切缘0.2 cm(图2)。

图2 病例2 ESD标本大体图

2.2 镜检两病例低倍镜下均见肿瘤呈浸润性生长，与周围组织分界欠清，腺体不规则增生，形成迷路状或“绵延不尽”的腺体模式，部分腺体扩张。瘤细胞只有轻度异型，大部分瘤细胞形似主细胞，核圆形，位于基底；约10%的瘤细胞类似壁细胞，三角形或卵圆形，胞质嗜酸性，核位于中央，核仁不明显；两种细胞均未见核分裂象，未见肿瘤性坏死。病例1病变表面的胃小凹上皮未见异型，病例2病变表面个别胃小凹轻度异型。例1病变侵犯黏膜肌层，未见黏膜下层；例2浸润至黏膜下层；浸润处均见少量淋巴细胞聚集，但未见明显的促结缔组织反应；均未见脉管、神经侵犯；周围胃黏膜均未见萎缩性胃炎改变；均未见Hp。镜下HE形态如图3。

图3 病理图

2.3 免疫组化结果、病理诊断2例MUC-6(弥漫+)，MUC2、MUC5AC和CD10均阴性，p53野生型，β-catenin呈膜阳性核阴性，CEA和MUC5AC(小凹上皮+)，Ki-67(3%～8%+)，Desmin示黏膜肌断裂。结合HE形态及免疫组化表型，最终病理诊断为GA-FG，主细胞为主型。病例1浸润至黏膜肌层。病例2 ESD标本肿瘤宽度7 mm，浸润深度2 mm，浸润最深到浅表黏膜下层；基底和两侧切缘阴性。免疫组化表型特点整理见表1，免疫组化结果见图4。

图4 免疫组化图

表1 二例GA-FG患者的免疫组化表型特点

2.4 临床治疗随访情况病例1确诊后临床未进一步手术，随访8个月未见疾病进展。病例2 ESD术后随访7个月未见疾病进展证据。

3 讨论

GA-FG是一种罕见的胃泌酸黏膜肿瘤，发病率＜0.01%，占因胃早癌ESD切除标本的1%，占胃腺癌的1.6%。它看似具有一个“相对良性”的临床经过，但ICD-O编码为3，生物学行为属于低度恶性[3，6]，即使瘤体很小也出现黏膜肌层或黏膜下层浸润。GA-FG之前被欧美学者称为泌酸腺腺瘤(oxyntic gland adenoma，OGA)，最早于2007年由日本TETSUYA等[1]报道有独特的恶性的生物学行为，现已作为胃腺癌的一种新亚型收录到2019年第5版WHO消化系统肿瘤[3]中。总体而言，GA-FG肿瘤男性多发，好发于中老年人，病变较小、浸润较浅，完整ESD剥除即可[3]，仅有个别病例报道GA-FG发病10年后进展为浸润癌伴淋巴结转移[7]。UEYAMA等[8]2021年最新研究认为有一个胃底腺黏膜系上皮肿瘤谱(gastric epithelial neoplasm of fundic-gland mucosa lineage，GEN-FGML)，根据肿瘤组织结构、是否浸润转移等特征大致分为OGA、GA-FG和胃底腺黏膜型胃腺癌(gastric adenocarci-noma of fundic-gland mucosa type，GA-FGM)。

3.1 临床、内镜表现GA-FG男性多发，男∶女约为2.2∶1，好发于39～85岁，平均年龄66岁；常见泛酸返流，绝大多数发生于胃上1/3处，肿瘤体积小，平均直径1 cm，最常见为息肉状黏膜下隆起型，其次为平坦型，最少为凹陷型。内镜特征性表现为病变处颜色稍浅发白；病变表面常有扩张的分支小血管；背景黏膜无萎缩和肠化；内镜医师多加注意可提高其检出率[2，7，9-13]。FUMIAKI等[14]报道说Hp根除治疗后萎缩的黏膜中产生的GA-FG导致病变区黏膜导管上皮覆盖层厚度降低，因为胃底腺数量的增加和覆盖肿瘤导管的小凹上皮变薄，M-NBI下更容易发现。该组两病例为43岁女性和73岁男性，平均年龄58岁，平时均无不适，均因体检行胃镜检查发现，病变部位、大小、内镜下表现均与文献一致。

3.2 病理特点根据文献[2，4，6，8，10-11，15-16]总结GA-FG诊断性病理特征大致如下：(1)病变肉眼观大多呈隆起形态，与周边正常胃黏膜有明显分界；(2)镜下病变表面被覆胃小凹上皮无异型；周围黏膜未见萎缩、化生改变；Hp阴性；(3)镜下腺体结构明显不规则，呈迷路样“绵延不尽”的模式，偶尔可见筛状结构；(4)两种瘤细胞分别类似正常胃底腺的主细胞和壁细胞，细胞分化好，罕见核分裂和坏死；根据细胞类型和占比将其分为主细胞为主型，壁细胞为主型及混合型，主细胞为主型占99%，HE染色下基本可以识别；(5)浸润很浅，最多到黏膜下层，几乎没有转移；(6)免疫组化显示主细胞样细胞pepsinogen I和MUC6阳性，壁细胞样细胞H/K-ATPase阳性，两种抗体都阳提示混合型[2]；MUC2、P53、MUC5AC阴性，表面正常胃小凹上皮MUC5AC阳性，肠型上皮标记MUC2及CD10均阴性，Ki-67增殖指数低(一般＜10%)。该组两例均为GA-FG主细胞为主型，以上几条特征基本符合。

3.3 发病机制GA-FG起源于胃底腺，其致病因素也与Hp感染、慢性胃炎、胃黏膜萎缩及腺体肠化等都不相关，与普通型胃腺癌不同。分子方面，GA-FG的发生发展与Wnt/β-catenin信号通路激活有关，具体机制不清。TAKASHI等[17]通过对比胃底腺肿瘤(主细胞型)、胃底腺息肉、非典型增生和普通型胃腺癌(CGAs)中Wnt/β-catenin信号通路相关基因表达情况提示该信号通路激活由基因甲基化介导，与CGAs类似。YUZURU等[18]对比GAFG和CGA的β-catenin和Shh信号相关蛋白和GNAS/BRAF/KRAS测序情况，推断Shh信号通路的下调以及Wnt/β-catenin信号通路的激活可能与GAFG的发生有关。该组两病例均无Hp感染，无黏膜萎缩性改变，p53为野生型，与文献有所一致。β-catenin呈细胞核阴性，与文献有所不同。两病例均未行相关基因检测，有待于进一步研究。

3.4 鉴别诊断(1)OGA：局限于黏膜内，多见于60～70岁的老年人，80%发生于胃上1/3处，恶变为GA-FG的比率为0.5[16，19]。(2)极高分化腺癌(胃型、肠型、胃肠混合型)：大部分发生于胃中1/3处，胃镜下显示边界不清的表浅凹陷，0.3～19 cm，平均3.2 cm，腺体形态及生物学行为相似。胃型腺癌和胃肠混合型也表达MUC6+，胃肠混合型表达MUC5AC可与之鉴别[5，20]。(3)牵手癌腺癌(crawling-type adenocarcinoma，CRA)：内镜下腺管稀疏，腺体基底膜不连续、不圆滑，以峡颈部水平为中心发展，肿瘤的界限不明显；组织学表现很相似，但是CRA常伴有小凹上皮异型增生，有时可见印戒细胞，小凹上皮和异型腺体常有延续性，浸润时常伴有促结缔组织反应；构成细胞不是胃底腺样细胞；背景炎症较重，周围黏膜常有萎缩及肠化；MUC5AC阳性，Ki-67相对较高，部分病例p53阳性，不表达Pepsinogen 1、MUC6[21-22]。(4)神经内分泌瘤1级：外观也呈黏膜下层隆起，炎性背景也很轻，周围黏膜一般无萎缩、肠化，镜下表现为腺体结构异型，细胞轻度异型，弥漫表达CD56、Syn、CgA，Pepsinogen 1、MUC6阴性。(5)胃底腺息肉(FGP)：细胞构成相同，腺体扩张但是结构无异型，细胞无异型，无浸润。

3.5 治疗回顾分析GA-FG相关文献发现绝大多数病例具有一个惰性的临床经过，ESD完整剥除后随访即可，少数病例复发可能与肿瘤未切干净有关。文献报道个别病例确诊GA-FG10年后进展为浸润性腺癌伴淋巴结转移，但其转移性成分并非“GA-FG”本身而是更具侵袭性的成分，这两例肿瘤均累及黏膜小凹上皮，提示可能与侵袭性增加有关[7]，具体机制有待于进一步研究证实；所以疑有深部浸润或淋巴结转移的病例，也需要胃大部切除和淋巴结清扫，根据最新文献[8]此时应该诊断GA-FGM。所以，对GA-FG家族的认识可能还需要大病例数长时间的观察研究来进一步总结。该文中病例2局部个别胃小凹上皮异型增生并与下方肿瘤相连续，肿瘤MUC5AC局灶+，它是否会进一步转化为更具有侵袭性的肿瘤？需要继续随访来揭晓。

综上所述，GA-FG起源于胃底腺，是一种组织形态分化良好的新型的胃腺癌，低度恶性，ESD剥除后随访即可。本文总结其临床内镜表现、HE形态学、免疫组化特征并复习目前相关文献，学习其诊断线索、治疗信息。是否有一个GEN-FGML，其具体发生机制、生物学行为究竟如何，有待进一步的病例积累和研究总结。