多囊卵巢综合征患者雄激素与糖代谢指标的关系研究

翁瑞文，刘义，张蔚，刘恒炜*

多囊卵巢综合征（PCOS）是妇科最常见的内分泌紊乱性疾病，月经稀发或闭经、排卵障碍、胰岛素抵抗和雄激素过多是其主要临床表现［1］。该病发病率逐年升高，根据2003年鹿特丹诊断标准，我国育龄期妇女PCOS患病率为5%～11%［2］。高雄激素血症（HA）作为PCOS重要的临床特征之一，与代谢综合征密切相关，尤其是2型糖尿病和胰岛素抵抗［3］。近年来，关于雄激素影响PCOS患者糖代谢的研究较多，但是尚未形成统一科学的结论。本研究旨在分析PCOS患者雄激素过多与葡萄糖和胰岛素代谢之间的关系，为PCOS患者远期并发症的防治提供新的理论基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究属于回顾性、单中心研究。收集2018年3月至2020年12月华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科门诊就诊的PCOS患者954例。纳入标准：（1）经2003年鹿特丹标准［4］诊断为PCOS者；（2）18～40岁女性；（3）知情且自愿参与试验。排除标准：（1）近3个月内使用过任何降糖、降脂、降压及激素类药物治疗；（2）严重过敏体质或近期有感染者；（3）妊娠和哺乳期女性；（4）患有先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等其他可引起雄激素升高的内分泌和妇科疾病者；（5）患有其他引起排卵障碍的疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、恶性肿瘤、肝肾功能不全以及甲状腺功能异常者；（6）主要观察指标记录不全者。

1.2 指标 使用病历检索、电话随访、信件随访等方法记录所有患者的年龄、身高、体质量，计算体质指数（BMI）。血清雄激素水平：总睾酮（T）、脱氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮（A）、游离睾酮（FT）、性激素结合球蛋白（SHBG）。糖化血红蛋白（HbA1c）。口服糖耐量试验（OGTT）：口服75 g葡萄糖前（Glu 0 min）及口服75 g葡萄糖后0.5、1.0、2.0、3.0 h血糖（Glu 30 min、Glu 60 min、Glu 120 min、Glu 180 min）。胰岛素释放试验（IRT）：口服75 g葡萄糖前（Ins 0 min）及口服75 g葡萄糖后0.5、1.0、2.0、3.0 h血浆胰岛素（Ins 30 min、Ins 60 min、Ins 120 min、Ins 180 min）。

根据OGTT的结果，按世界卫生组织（WHO）推荐的糖尿病诊断标准中的糖耐量状态［5］进行分组：正常葡萄糖耐量组（NGT组）：空腹血糖（FPG）＜6.1 mmol/L，餐后2 h血糖（2 hPG）＜7.8 mmol/L；2型糖尿病组（T2DM组）：FPG≥7.0 mmol/L，2 hPG≥11.1 mmol/L；其余的归类为糖尿病前期组（IGT组）。

以游离雄激素指数（FAI）反应体内活性睾酮的水平，FAI=T（nmol/L）×100/SHBG（nmol/L），FAI的参考范围为0.7～6.4［6］。依据FAI四分位数由高到低将PCOS患者分为Q1～Q4亚组。

采用稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评估胰岛素抵抗，HOMA-IR=空腹胰岛素×FPG/22.5。本研究中胰岛素抵抗定义为：HOMA-IR≥2.69［7］。

依据BMI将PCOS患者分为正常体质量（BMI＜24.0 kg/m2）、超重（24.0 kg/m2≤ BMI＜28.0 kg/m2）和肥胖（BMI≥ 28.0 kg/m2）［8］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。正态性检验采用K-S检验，不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验，用Bonferroni法进行组间两两比较。采用多元线性回归分析评估雄激素指标与糖代谢指标之间的关系。双变量之间的相关分析采用Spearman秩相关分析，控制BMI因素后HOMA-IR与雄激素指标的关系采用偏相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

1.4 伦理原则 本研究遵从自愿原则，所有受试者签署知情同意书。研究过程中对受试者的所有个人信息保密，调查内容只为本研究分析所用。本研究经华中科技大学同济医学院医学伦理委员会批准，编号［2019］伦审字（S936）号，研究符合世界医学会制定的《赫尔辛基宣言》的要求。

2 结果

2.1 PCOS患者的一般情况及临床特征 本研究共纳入PCOS患者954例，中位年龄27岁，中位BMI 25.5 kg/m2，其他指标详见表1。

表1 PCOS患者临床及内分泌特征〔n=954，M（P25，P75）〕Table 1 Clinical and endocrine characteristics of PCOS patients

2.2 不同葡萄糖耐量PCOS患者BMI及雄激素变化NGT组490例，IGT组369例，T2DM组95例。三组BMI、FT、SHBG和FAI比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。三组BMI、SHBG和FAI两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；NGT组FT低于IGT组与T2DM组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 不同糖耐量状态PCOS患者BMI及雄激素水平比较〔M（P25，P75）〕Table 2 Comparison of BMI and androgen levels in PCOS patients with different glucose tolerance

2.3 影响PCOS患者糖代谢的多元线性回归分析 以口服糖耐量试验所得的多个血糖浓度、HbA1c、胰岛素、HOMA-IR为因变量（赋值：实测值），以6种雄激素指标（赋值：实测值）为自变量，进行多元线性回归分析，结果显示，T是PCOS患者Glu 30 min、Ins、HOMAIR的影响因素（β=0.068、0.098、0.086，P＜0.05），SHBG、FAI是 PCOS患 者 Glu 0 min、Glu 30 min、Glu 60 min、Glu 120 min、Glu 180 min、HbA1c、胰岛素、HOMA-IR的影响因素（P＜0.01），见表3。

表3 雄激素指标对PCOS患者糖代谢指标影响的多元线性回归分析Table 3 Multiple linear regression to evaluate the effects of androgen indexeson glucose metabolism in women with PCOS

2.4 FAI与胰岛素代谢的关系 将PCOS患者根据FAI四分位数（Q1～Q4）由低到高进行分组，Q1亚组238例（24.9%），Q2亚 组 238例（24.9%），Q3亚组239例（25.1%），Q4亚 组239例（25.1%）。结果显示，Q4亚组Ins 0 min、Ins 30 min、Ins 60 min、Ins 120 min、Ins 180 min、HOMA-IR水平高于Q1～Q3亚组，Q3亚组Ins 0 min、Ins 30 min、Ins 60 min、Ins 120 min、HOMA-IR水平高于Q1、Q2亚组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 不同FAI亚组PCOS患者的胰岛素水平变化〔M（P25，P75）〕Table 4 Changes of insulin levels in PCOS patients with different FAI subgroups

2.5 雄激素对胰岛素抵抗的影响 T、FT、SHBG、FAI与 HOMA-IR相 关（rs=0.069、0.263、-0.438、0.363，P＜0.001）。调整BMI后进行偏相关分析，HOMA-IR与FT之间的相关性消失，与T、A相关（R=0.095、0.070，P＜0.05），与SHBG和FAI的相关性降低（R=-0.138、0.288，P＜0.01），见表 5。

表5 HOMA-IR与雄激素指标的相关性Table 5 The correlation between HOMA-IR and androgen indexes

依据BMI将PCOS患者分为正常体质量者（BMI＜24.0 kg/m2）、超重者（24.0 kg/m2≤ BMI＜28.0 kg/m2）和肥胖者（BMI≥28.0 kg/m2）。以雄激素指标为自变量，以HOMA-IR为因变量进行多元线性回归分析，结果显示正常体质量PCOS患者中FT和SHBG是HOMAIR的影响因素（β=0.119、-0.155，P＜0.05），超重PCOS患者中SHBG和FAI是HOMA-IR的影响因素（β=-0.199、0.249，P＜0.01），肥胖PCOS患者中T、A、FT、SHBG、FAI会对HOMA-IR产生不同程度的影响（β=0.154、0.132、0.291、-0.176、0.390，P＜0.05），见表6。

表6 不同体质量PCOS患者中雄激素对HOMA-IR的影响Table 6 Effect of androgen on HOMA-IR in PCOS patients with different body weights

3 讨论

本研究重点分析PCOS患者雄激素与糖代谢及胰岛素的关系。T是用于估计雄激素过量最广泛的标记物，但由于T的直接测定法表现出明显的试剂盒间变异性［9］，现有T放射免疫分析法也并不准确［10］，不宜将T作为生化高雄激素血症的单一诊断工具。通过比较PCOS患者在不同葡萄糖耐量状态下的雄激素水平，结果发现，与NGT组相比，IGT和T2DM组的FT、FAI明显升高，SHBG则与之相反。鉴于以上结果，本研究运用了多元线性回归分析比较临床上6种常见雄激素指标与糖代谢的关系，发现FAI为Glu 0 min、Glu 30 min、Glu 60 min、Glu 120 min、Glu 180 min、HbA1c、胰岛素、HOMA-IR等多个糖代谢指标的影响因素，较之其他5种雄激素指标，FAI对糖代谢指标的影响程度更大。FAI水平变化更能客观、准确地反映PCOS人群的糖代谢状况，研究结果支持了TUORILA等［11］的相关研究结论。FAI由T与SHBG之间的比率所得，间接反映了卵巢的合成功能，且与代谢综合征密切相关，是评估PCOS患者高雄激素血症最敏感的测量指标［12］。

本研究观察到FAI升高，Q3、Q4亚组空腹及口服75 g葡萄糖后0.5、1.0、2.0、3.0 h的Ins水平上升，这可能是由于雄激素受体过度活化以及单核细胞衍生的氧化应激破坏β细胞线粒体功能所致［13-14］。本研究还发现Q3亚组和Q4亚组HOMA-IR较Q1、Q2亚组增大。既往研究表明，雄激素可能通过干扰胰岛素信号通路传导、促使肝糖异生酶活性增加［15］以及减少骨骼肌葡萄糖转运蛋白4型（GLUT4）表达［16］等相关机制促进胰岛素抵抗。调整BMI后，HOMA-IR与FT之间的相关性消失，与T和A的相关性较为显著，与FAI、SHBG的相关性明显降低。本研究将PCOS患者分为体质量正常、超重和肥胖者，发现肥胖者多个雄激素指标（T、A、FT、SHBG、FAI）与HOMA-IR有关，脂肪组织中胰岛素抵抗的发生可能是雄激素依赖性的。一项动物实验显示，饮食诱导的肥胖小鼠其雄性后代表现出胰岛素抵抗和脂肪Ins信号受损，其特征是胰岛素受体（IR2）、胰岛素受体底物（IRS1）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和蛋白激酶B（AKT）水平降低［17］。考虑到大多数PCOS患者合并肥胖，体质量/BMI本身的增加可能进一步放大雄激素过量引起的程序性Ins敏感性缺陷。

本研究存在一定局限性：首先，本研究为观察性临床研究，未做长期随访，后续仍需加以追踪以验证雄激素在PCOS代谢紊乱中的潜在因果作用；其次，没有使用质谱法测量雄激素水平，质谱法是测量女性雄激素浓度的黄金标准［18］，这可能造成测量误差增加或潜在风险关联被稀释。

综上所述，本研究结果提示，FAI表达水平与PCOS患者糖代谢异常及胰岛素抵抗密切相关，FAI水平升高会导致胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗增强；PCOS患者的体质量增加可能是高雄激素血症发展的主要危险因素进而加重胰岛素抵抗; 高FAI水平的PCOS患者需要密切的代谢随访和强化治疗，减轻体质量可以改善PCOS患者的胰岛素抵抗和高雄激素血症，有望为PCOS的管理提供个性化方案。从长远角度来看，有必要在前瞻性和纵向研究中进一步探究PCOS患者的高雄激素血症治疗对葡萄糖代谢及其远期并发症的影响。除此之外，有研究发现雄激素可能通过下调雷帕霉素靶蛋白（mTOR）mRNA水平和AKT磷酸化［19］、诱导更高的FOXO1表达［20］致使胰岛素信号受损，后续还可利用PCOS动物模型等基础研究方法对FAI与糖代谢和胰岛素抵抗之间的作用路径或机制进行更深层次的探讨。

作者贡献：刘恒炜提出研究选题方向，负责文章的构思和设计，并进行可行性分析；翁瑞文进行临床资料的收集和资料录入，负责数据整理、撰写论文初稿及英文摘要部分的翻译；刘义、张蔚负责统计学指导以及语言文字润色；刘恒炜负责论文的质量控制和审校，对文章整体负责；所有作者确认了论文的最终稿。

本文无利益冲突。