基于住院儿童患者地高辛有效浓度监测数据的回顾性分析

杨 丹，王漪檬，马爱玲，马培志（河南省人民医院药学部，河南 郑州 450003）

地高辛作为强心苷类药物中使用最广泛的药物，因其有效血药浓度与中毒浓度接近[1-2]，且在临床治疗心衰和心律失常中发挥着不可替代的作用[3-4]，故临床常实施血药浓度监测。《治疗药物监测临床应用手册》及多数指南均指出地高辛的最低有效浓度为 0.5 ng·mL-1，目标浓度应维持在0.5 ～ 2.0 ng·mL-1[5]。但儿童因独特的药动学和药效学特征[6]，应用时需更加注意其有效浓度范围。本文通过统计临床上儿童应用地高辛的情况，对比不同血药浓度区间的儿童患者年龄和性别分布，分析各浓度范围产生的治疗结局，探讨当儿童的血药浓度在更低范围时的治疗效果，并探讨中毒浓度，以期为临床上不同年龄段儿童合理使用地高辛提供更精准的依据。

1 资料与方法

1.1 资料

查询2019年1月 – 2021年12月医院应用地高辛治疗的住院儿童患者的一般资料，包括年龄、性别和地高辛血药浓度数据。入选标准：①年龄为刚出生至14岁；②地高辛疗程至少为7 d，血药浓度已达到稳态；③多次测定的患者，取其达到稳态浓度的首次结果；④采血时间为下次服药之前。排除标准：①慢性或急性肾功能不全；②采血时间不准确的患者。

1.2 试剂与仪器

地高辛试剂盒（美国西门子医学诊断股份有限公司，批号：P2），地高辛质控品（美国西门子医学诊断股份有限公司，批号：40391、40392、40393），西门子全自动生化分析仪Viva-E（美国西门子医学诊断股份有限公司），SC-3610低速离心机（安徽中科中佳科学仪器有限公司）。

1.3 检测方法

将患者当日的新鲜血液样本置于离心机中，以5000 r·min-1离心5 min，得到血清，置于Viva-E样品盘中测定。

1.4 统计学方法

采用Excel软件对数据进行收集整理，导入SPSS 20.0软件进行分析。计量资料用均数±标准差表示，采用单因素方差分析；计数资料用率或构成比表示，两样本的比较用χ2检验，P＜ 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入儿童患者150例，监测血药浓度150例次。主要分布科室为儿童重症监护病房（PICU）、儿科和新生儿监护病房（NICU），仅1例在血液内科，详见表1。患者原患疾病包括重症肺炎45例（30.0%）、先天性心脏病24例（16.0%）、心肌病38例（25.3%）、心肌梗塞15例（10.0%）及心律失常28例（18.7%），临床应用均符合说明书适应证。150例儿童患者中，男性76例（50.7%），血药浓度集中分布在（1.36±0.99）ng·mL-1，女性74例（49.3%），血药浓度集中分布在（1.26±1.02）ng·mL-1。

表1 儿童患者地高辛血药浓度的科室分布Tab 1 Department distribution of digoxin blood drug concentration in children

2.2 性别分布

本研究所选用的地高辛检测试剂能在0.3 ～ 5.0 ng·mL-1范围内对人血清地高辛浓度进行测定，将地高辛血药浓度分为6个区间，分别为＜ 0.3 ng·mL-1、0.3 ～ 0.5 ng·mL-1、0.5 ～ 1.5 ng·mL-1、1.5 ～ 2.0 ng·mL-1、2.0 ～ 5.0 ng·mL-1、＞ 5.0 ng·mL-1，统计各个区间下的性别比例。69例患者血药浓度集中分布在0.5 ～1.5 ng·mL-1。男性血药浓度在0.3 ～ 0.5、1.5 ～ 2.0和＞ 5.0 ng·mL-1的比例高于女性，女性血药浓度在＜ 0.3、0.5 ～1.5和2.0 ～ 5.0 ng·mL-1的比例高于男性，见表2。

表2 地高辛血药浓度的性别分布Tab 2 Gender distribution of digoxin blood drug concentration

2.3 患者1岁前后血药浓度分布情况

考虑儿童1岁前为快速生长期，1岁后生长速度逐渐放缓，故对比6个浓度下，1岁前后儿童患者的血药浓度分布情况。结果显示，除0.3 ～ 0.5 ng·mL-1以外，1岁前患者的其他5个浓度区间所占比例均高于1岁患者，见表3。

表3 地高辛血药浓度在患者1岁前后的分布Tab 3 Distribution of digoxin blood drug concentration around the age of one in patients

2.4 临床治疗结局

150例儿童患者中，治愈86例，病情稳定32例，已控制27例，放弃治疗2例，死亡3例[7]。血药浓度在0.5 ～ 1.5 ng·mL-1的患者治愈率最高（69.6%），＞ 5.0 ng·mL-1的结果只在少数样本中体现，且远超过中毒浓度，不考虑其治愈率。＜ 0.3和0.3 ～ 0.5 ng·mL-1两个浓度下的治愈率、稳定率和已控制率分别相同。详见表4。各血药浓度范围的治愈率和死亡率比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

表4 各血药浓度范围的治疗结局Tab 4 Treatment outcomes in each blood drug concentration range

3 讨论

3.1 性别和年龄对血药浓度的影响

男性患者和女性患者在不同的血药浓度区间有不同的分布比例，且血药浓度的高低分布不同，说明本研究中儿童的性别因素对地高辛血药浓度并无显著影响。1岁前儿童患者除0.3 ～ 0.5 ng·mL-1以外的其他5个浓度区间所占比例均高于1岁后的儿童患者，说明1岁前的儿童患者更容易达到目标浓度，也更容易发生中毒。这可能是由于患者小于1岁时，其肾功能发育不够完善，代谢缓慢，易达到治疗浓度，也容易导致地高辛蓄积从而中毒[8-9]。因此，对于1岁以下的患者应用地高辛需格外谨慎。

3.2 最低有效浓度对治疗效果的影响

有文献[10]指出，地高辛有效治疗血药浓度为0.5～ 1.75 ng·mL-1，发挥最大效果且毒性最小的最佳有效浓度范围为0.80 ～ 1.75 ng·mL-1。本研究结果显示，血药浓度＜ 0.3 ng·mL-1和0.3 ～ 0.5 ng·mL-1均能达到一定的治愈率、稳定率和控制率。血药浓度低于目标浓度时，治愈率虽稍低，但病情也能得到稳定和控制，这与儿童这一群体的生理特点和特殊的药代动力学有关。因此，临床在进行儿童地高辛血药浓度监测时，不一定只根据目标浓度来调整剂量，应结合患者综合情况，确定合适的血药浓度范围。并且，在治疗目标浓度范围内，虽治愈率高，但并不意味着不会发生死亡，再次说明临床监测地高辛血药浓度的必要性和重要性。

3.3 中毒浓度对治疗的影响

关于地高辛的中毒浓度有不同的研究，由于地高辛敏感性导致患者中毒的危险因素较多[11]。地高辛的安全有效血药浓度范围为0.5 ～ 1.1 ng·mL-1，血药浓度＞ 1.2 ng·mL-1时会导致不良事件发生率明显升高[12]。本研究结果显示，血药浓度在1.2 ～ 2.0 ng·mL-1时，患者并未出现地高辛的中毒反应症状。一些研究[13-14]已在新生儿患者血清中发现内源性地高辛样免疫反应因子，这些因子在现有的免疫分析中会引起地高辛测定的血药浓度升高的假象。血药浓度在2.0 ～5.0 ng·mL-1时，虽有一定的治愈率，但患者均会出现心律失常、恶心呕吐等中毒反应，停药后症状缓解。说明＞ 2.0 ng·mL-1更接近中毒浓度。这与以往研究中指出的浓度＞ 2.0 ng·mL-1易发生毒性的结论相符。

3.4 其他因素对血药浓度的影响

本研究所统计的150例患者，应用地高辛口服液和片剂两种剂型，所给剂量均参照药品说明书，按体重计算给药量。应用不同剂型主要目的是为了满足临床治疗的不同需求，口服液与片剂虽吸收方式不同，但血药稳态浓度不受剂型的影响。150例患者中，联合用药主要包括抗菌药物、抗病毒药物、血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、质子泵抑制剂等。其中能使地高辛血药浓度增加的药物有卡托普利、螺内酯、氟康唑、美托洛尔、奥美拉唑。为避免地高辛中毒，我院临床医师多采用初始低剂量给药，监测血药浓度后，根据临床效果调整患者用药剂量。

3.5 实现临床精准用药

监测血药浓度虽能起到及时调整给药量、辅助患者用药的作用，但其监测过程是发生在患者用药以后，临床医生只能根据相关指南和经验开始用药，可能会发生初始超剂量用药导致中毒的情况。而基因检测则可避免这一问题，据报道[15-16]，地高辛的血药浓度与ABC1基因的rs1045642位点相关，TT型患者的血药浓度比CC型患者高。患者用药前通过检测基因类型，同时配合监测血药浓度，对临床精准个体化用药、提高用药安全性和有效性会产生更积极作用。

综上，通过对我院测定地高辛血药浓度的儿童患者资料进行分析，发现当患者的血药浓度低于目标浓度时，也能达到一定的治疗效果，故为实现合理用药，应结合患者实际情况，个体化调整有效血药浓度范围。用药前进行基因检测也可为精准治疗提供帮助。但本研究所统计的儿童患者数量有限，且儿童患者病情复杂，也存在很大的个体化差异，后续需要继续积累临床血药浓度数据并结合基因检测来补充和完善。