盐酸羟考酮在创伤性重型颅脑损伤术中的应用效果

魏永川 崔一佳 李安超

鹤煤总医院，河南 鹤壁 458000

重型颅脑损伤神经外科危重症，其致残率及病死率高，若未及时进行有效干预，可造成患者不同程度的残疾，严重影响其生命健康［1］。急诊开颅手术为重型颅脑损伤的有效治疗方式之一，其可快速清除患者挫伤及血肿的脑组织，降低脑损伤［2］。但颅脑的位置具有特殊性，其生理及解剖结构均较为复杂；且颅脑手术创伤较大，疼痛感强，可引起患者应激反应及全身炎症反应，对患者认知功能及预后造成不利影响［3-4］。故做好围手术期间患者的麻醉镇痛至关重要。丙泊酚为常用短效麻醉制剂，其用于麻醉诱导及维持的效果确切；而盐酸羟考酮为半合成的阿片类受体激动剂，具有镇痛效果强且安全性高的特点［5-6］。目前盐酸羟考酮复合丙泊酚应用于癌痛、内科及外科手术的镇痛效果已得到证实，但二者联合对重型颅脑损伤的研究报道偏少且二者联合对患者脑保护的影响尚缺乏系统性研究予以佐证［7］。基于此，本研究探讨盐酸羟考酮复合丙泊酚在创伤性重型颅脑损伤术中的麻醉效果及脑保护作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料前瞻性选取2020-01—2022-01 鹤煤总医院进行手术治疗的创伤性重型颅脑损伤患者68例为研究对象。纳入标准：①明确颅脑外伤史，经头部CT、MRI，确诊者；②入院时间均＜6 h，且均进行开颅手术治疗者；③GCS 评分≤8 分者；④无中途退院，停止治疗者；⑤随访资料均完整者。排除标准：①重要脏器功能不全者；②合并颅脑外伤史；③合并血液系统疾病；④智力或精神障碍不能配合本研究者。治疗组中男19 例，女15 例，年龄29～76（49.26±10.58）岁；入院时GCS 评分（5.42±1.16）分。对照组男21 例，女13 例，年龄26～74（49.46±11.48）岁；GCS评分（5.69±1.21）分。2 组患者一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法手术均由同一组医生进行。2组患者术前均给予禁食、水（6 h）处理，常规开放上肢静脉通道，连接心电监护仪严密监测患者的血压、心率、血氧等情况，同时控制患者颅内压。麻醉诱导：均给予丙泊酚（西安力邦制药有限公司，规格100 mg×10 mL）1.5 mg/kg，芬太尼4～6 μg/kg，罗库溴铵（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20123188）0.6 mg/kg，静脉推注。诱导后行气管插管及机械通气，维持潮气值范围为8～10 mL/kg，呼吸频率12～15/min，PETCO234～45 mmHg。

麻醉维持：对照组均给予丙泊酚6～8 mg/（kg·h）、盐酸瑞芬太尼0.15 μg/（kg·min）（江苏恩华药业股份有限公司），手术结束前15～20 min静脉注射舒芬太尼0.15 μg/（kg·min）预镇痛处理，与10 mg脱烷司琼及生理盐水配置，持续泵入。研究组麻醉维持给予丙泊酚6～8 mg/（kg·h）、盐酸羟考酮0.1～0.15 mg/（kg·h），手术结束前15～20 min静脉注射盐酸羟考酮0.08 mg/kg镇痛处理，与10 mg 脱烷司琼及生理盐水配置，持续泵入。

术中根据患者体征情况适当调整药物剂量，若患者出现低BP可给予适量的麻黄碱，若心率过低给予适量阿托品，术后送至恢复室。

1.3 观察指标（1）麻醉效果：记录2 组患者围手术期间呼吸恢复时间、苏醒时间、术后拔管时间、术中平均动脉压（MAP）及心率（HR）。（2）Ramsay镇静：分别于麻醉5 min、30 min及60 min评估患者的镇静情况。其中1分：焦虑不安、焦躁状态；2分：可配合，但为安静清醒状态；3分：对指令有反应；4分：反应迅速，常为睡眠状态；5分：反应迟缓，多睡眠；6分：深度麻醉或睡眠状态。（3）血清指标：术前（T0）、术中硬脑膜切开后（T1）、术后12 h（T2）及术后24 h（T3）时刻抽取患者肘静脉血3 mL 进行离心，离心半径为8 cm，速度3 000 r/min，10 min，完成后取上层血清－80 ℃保存备测。①炎症因子：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）均采用ELISA 法测定。②神经功能：神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S-100β蛋白（S-100β）均采用ELISA 法测定。（4）脑血流指标：采用多功能血气检测仪检测颈静脉血氧饱和度（SjvO2）、动脉-颈内静脉血氧含量差（Da-jvO2）、脑氧摄取率（CERO2）差值。

1.4 统计学处理应用SPSS 22.0 进行数据分析。计数资料用百分率（%）表示，行χ2检验；正态分布的计量资料用（±s）表示，组间及组内比较分别行独立、配对样本t 检验，不同时间的计量资料采用重复测量方差分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组麻醉效果比较研究组患者的自主呼吸时间、苏醒时间、术后拔管时间、术中MAP 及术后HR值均低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 2组麻醉效果比较 （±s）Table 1 Comparison of the effects of anesthesia between the two groups （±s）

表1 2组麻醉效果比较 （±s）Table 1 Comparison of the effects of anesthesia between the two groups （±s）

组别研究组对照组t值P值n 34 34自主呼吸时间/h 4.17±0.46 5.56±0.61-10.533＜0.001苏醒时间/h 7.23±0.60 8.88±0.54-11.858＜0.001术后拔管时间/h 11.21±1.15 15.65±1.39-14.360＜0.001术中MAP/mmHg 72.62±2.63 77.53±3.69-6.326＜0.001术后HR/（次/min）89.41±2.82 95.59±3.89-7.492＜0.001

2.2 2组Ramsay镇静情况比较与对照组相比，研究组患者麻醉5 min、30 min 及60 min 的Ramsay 镇静情况评分均偏低（P＜0.05）。见表2，图1。

图1 2组Ramsay镇静情况比较Figure 1 Comparison of Ramsay sedation in two groups

表2 2组Ramsay镇静情况比较 （±s）Table 2 Comparison of Ramsay sedation in two groups （±s）

表2 2组Ramsay镇静情况比较 （±s）Table 2 Comparison of Ramsay sedation in two groups （±s）

组别研究组对照组t值P值n F 时点F 交互F 组间34 34麻醉5 min 3.88±1.21 5.59±1.42-5.504＜0.001麻醉30 min 3.23±0.49 4.68±0.64-9.549＜0.001麻醉60 min 3.44±0.61 5.00±0.49-11.566＜0.001 13.727 0.280 93.060＜0.001 0.598＜0.001

2.3 2 组炎症因子比较组间比较，T1、T2 及T3 时刻，研究组TNF-α及IL-6 水平均低于对照组（P＜0.05）。组内比较，与T0 时刻相比，2 组患者T1 的TNF-α及IL-6 水平均显著升高（P＜0.05），而T2 及T3的TNF-α及IL-6 水平均出现降低（P＜0.05）。见表3，图2。

图2 2组炎症因子比较Figure 2 Comparison of inflammatory factors in the two groups

表3 2组炎症因子比较 （±s）Table 3 Comparison of inflammatory factors in the two groups （±s）

表3 2组炎症因子比较 （±s）Table 3 Comparison of inflammatory factors in the two groups （±s）

指标n F值P值TNF-α/（ng/L）34 34 F 时点=287.928 F 组间=119.742 F 交互=198.405 P 时点＜0.001 P 组间＜0.001 P 交互＜0.001 IL-6（ng/L）组别研究组对照组t值P值研究组对照组t值P值34 34 T0 6.89±0.78 7.03±0.78 0.740 0.462 14.98±2.44 15.21±2.59 0.377 0.707 T1 22.53±2.46 34.35±5.55 11.353＜0.001 26.21±2.61 37.90±4.74 12.597＜0.001 T2 15.05±1.91 21.98±2.71 12.188＜0.001 21.57±3.68 32.18±3.84 11.632＜0.001 T3 10.76±1.49 17.53±1.62 17.935＜0.001 17.21±2.18 24.64±3.91 9.678＜0.001 F 时点=113.276 F 组间=78.689 F 交互=138.422 P 时点＜0.001 P 组间＜0.001 P 交互＜0.001

2.4 2 组NSE、S-100β水平比较组间比较，T1、T2及T3 时刻，研究组S-100β、NSE 水平均低于对照组（P＜0.05）。组内比较，与T0 时刻相比，2 组患者治疗T1、T2 时刻的S-100 β、NSE 水平均显著升高（P＜0.05），而T3时刻均降低（P＜0.05）。见表4。

表4 2组NSE、S-100β水平比较 （±s）Table 4 Comparison of NSE and S-100β levels between the two groups （±s）

表4 2组NSE、S-100β水平比较 （±s）Table 4 Comparison of NSE and S-100β levels between the two groups （±s）

组别n研究组对照组t值P值34 34 T1 5.15±0.88 8.46±1.02 14.327＜0.001 T2 8.77±0.75 11.63±1.14 12.221＜0.001 T3 3.70±0.54 5.61±0.74 12.157＜0.001 T1 40.61±5.60 48.22±5.42 5.694＜0.001 T2 24.28±6.06 34.12±5.12 7.232＜0.001 T3 15.61±3.21 22.56±5.12 6.706＜0.001 F 时点，P 时点F 交互，P 交互F 组间，P 组间S-100β蛋白/（μg/L）T0 2.83±0.42 2.87±0.53 0.345 0.731 1335.293，＜0.001 114.515，＜0.001 183.263，＜0.001 NSE/（μg/L）T0 32.56±6.12 33.56±5.89 0.686 0.495 908.590，＜0.001 28.051，＜0.001 36.033，＜0.001

2.5 2组患者脑血流量比较组间比较，T1、T2及T3时刻，研究组SjvO2值均低于对照组（P＜0.05），Da-jvO2、CERO2值均高于对照组（P＜0.05）。组内比较，与T0 时刻相比，2 组患者治疗T1、T2、T3 的SjvO2值均显著升高（P＜0.05），而Da-jvO2、CERO2值均降低（P＜0.05）。见表5，图4。

表5 2组患者脑血流量比较 （±s）Table 5 Comparison of cerebral blood flow between the two groups （±s）

表5 2组患者脑血流量比较 （±s）Table 5 Comparison of cerebral blood flow between the two groups （±s）

指标n F 值P 值SjvO2/%34 34F 时点=577.028 F 组间=61.862 F 交互=29.118 P 时点=0.002 P 组间＜0.001 P 交互＜0.001 Da-jvO2/%34 34 F 时点=1 632.324 F 组间=121.471 F 交互=68.037 P 时点＜0.001 P 组间＜0.001 P 交互＜0.001 CERO2/%组别研究组对照组t值P值研究组对照组t值P值研究组对照组t值P值34 34 T0 59.12±3.26 59.36±3.06 0.313 0.755 48.60±3.42 48.52±3.20 0.100 0.921 34.12±2.62 34.35±2.88 0.344 0.732 T1 61.32±3.05 64.58±3.42 4.148＜0.001 45.62±3.02 40.12±3.12 7.386＜0.001 33.12±2.20 31.16±2.42 3.494 0.001 T2 63.52±3.40 68.21±3.86 5.316＜0.001 42.28±2.85 36.49±2.98 8.188＜0.001 32.20±2.13 28.28±2.15 7.553＜0.001 T3 65.85±3.52 72.88±4.21 7.470＜0.001 39.52±2.42 31.86±2.55 12.705＜0.001 30.12±2.08 25.41±2.12 9.247＜0.001 F 时点=516.812 F 组间=80.111 F 交互=30.607 P 时点＜0.001 P 组间＜0.001 P 交互＜0.001

3 讨论

颅脑手术为重型颅脑损伤的有效治疗方法，其可快速解除患者脑血肿挤压情况，避免脑组织二次损伤，促进患者脑神经功能恢复［8］。但颅脑创伤的位置及解剖结构特殊，手术时间长，患者经手术后可能会破坏其脑组织的血-脑屏障防御机制，在麻醉应激反应作用下诱发机体炎症释放，影响患者的手术效果及预后［9-12］。故围手术期间在保证麻醉效果的同时，降低患者应激反应至关重要。丙泊酚及瑞芬太尼为临床常用的麻醉维持方式，其镇痛效果确切，对患者血流动力学的稳定具有一定作用。但丙泊酚对患者的呼吸具有一定的抑制作用；而瑞芬太尼的代谢快，药效维持时间短，易造成患者痛觉恢复，引起术中应激反应及炎症释放，在影响患者手术效果的同时延缓其恢复进程，因此具有一定的弊端［13-16］。盐酸羟考酮为半合成阿片类药物，具有与吗啡相似的药理机制，其对中枢神经系统中阿片μ及κ受体均具有激动作用而产生镇痛效果［17-21］。且其可通多生物转运方式透过血脑屏障进入到中枢神经系统中，提高脑组织中的药物浓度，增强药效，发挥麻醉镇痛及维持效果，因此可利于脑组织血流动力学的稳定，降低炎症，加快其术后恢复［22-25］。本研究中，研究组患者术后自主呼吸时间、苏醒时间、术后拔管时间、术中MAP 及术后HR 值均低于对照组；且麻醉5 min、30 min 及60 min 的Ramsay 镇静情况评分均低于对照组。该结果提示，盐酸羟考酮复合丙泊酚应用于创伤性重型颅脑损伤术中的镇静及镇痛明显。

图3 2组NSE、S-100β水平比较Figure 3 Comparison of NSE and S-100β levels between the two groups

颅脑手术虽能改善重型颅脑损伤患者的颅内压及血肿情况，降低原发性损伤对脑神经细胞的破坏［26-31］。TNF-α为促炎因子，可促使T 淋巴细胞释放多种炎症细胞因子，参与脑组织炎症反应。IL-6 可介导炎症反应级联方法并诱导急性反应蛋白，可充当递质作用参与脑部炎症反应。而盐酸羟考酮不仅具有良好的镇静及镇痛效果，而且可调节细胞因子，维持机体抗氧-促炎因子平衡［32-35］。本研究中，研究组TNF-α及IL-6水平均低于对照组，提示盐酸羟考酮的炎症抑制作用。氧化应激为脑组织损伤过程中的重要生理表现。而NSE 为神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，是糖酵解过程中的一种关键性烯醇化酶，其在脑组织细胞的活性最高，因此当神经元及血脑屏障受到损伤时，可迅速被释放。S-100β为神经胶质细胞分泌及合成的一种酸性钙结合蛋白，当中枢神经系统受到损伤时，S-100β蛋白大量释放进入脑脊液中，可透过血-脑屏障入血［36-40］。本研究中，与T0 时刻相比，2 组患者治疗T1、T2 时刻的S-100β、NSE 水平均显著升高，而T3 时刻均降低。提示颅脑手术对脑组织具有一定的损伤，但研究组T1、T2 及T3 时刻均低于对照组，说明盐酸羟考酮复合丙泊酚应用于创伤性重型颅脑损伤术具有更好的脑保护作用。

创伤性脑组织损伤缺血缺氧时，可对机体功能产生不可逆的影响，进一步造成脑血流异常。CERO2为脑耗氧反映指标，其水平升高提示脑耗氧增加，而其水平降低提示脑组织耗氧量减少，可促进神经功能的恢复［41-46］。SjvO2主要体现脑氧代谢情况，可对全脑氧供需平衡具有一定的指示作用。另Da-jvO2为脑耗氧指标，主要体现脑组织损伤情况。本研究中，研究组SjvO2值均低于对照组，而Da-jvO2、CERO2值均高于对照组。该结果说明，盐酸羟考酮复合丙泊酚应用于创伤性重型颅脑损伤术可增加患者的脑血流量，改善患者脑组织水肿及氧合，利于患者术后的恢复。

盐酸羟考酮复合丙泊酚应用于创伤性重型颅脑损伤术中的镇静及镇痛效果均较好，可降低脑组织应激及炎症反应，具有更好的脑保护作用。