维生素D对多囊卵巢综合征女性生育能力的影响

李 燕 吴景丽 曹 丹 李月 李婕娜

山东省菏泽市立医院妇科，山东菏泽 274000

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是最常见的内分泌失调疾病，发病率高达10%，患者出现内分泌失调、排卵障碍、肥胖及胰岛素抵抗等代谢综合征等。维生素D 是一种类固醇激素，对钙和骨代谢有影响，25-羟基维生素D 下降与多种疾病相关，包括肥胖、代谢紊乱、性腺功能减退、PCOS 和女性生育能力下降。最近的一项荟萃分析评估了2700 名不孕妇女的生育结局，发现良好的妊娠结局与充足的维生素D 状况有显著的相关性。据推测，维生素D作用于卵泡，可能改善卵母细胞质量，具体机制尚不清楚。本研究旨在分析维生素D 对PCOS 不孕女性生育结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年12月至2021年5月菏泽市立医院妇产科收治的25-羟基维生素D 水平＜20 ng/L 的270例不孕女性为研究对象，其中PCOS 患者150 例，非PCOS 女性120 例，按随机数字表法将其分为维生素D 组与安慰剂组，各135 例。维生素D 组研究对象根据是否患有PCOS 分为A 组（是，n=75）与B 组（否，n=60），安慰剂组研究对象根据是否患有PCOS 分为C 组（是，n=75）与D 组（否，n=60）。A 组与C 组研究对象的年龄、体重指数及25-羟基维生素D 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。B 组与D 组研究对象的年龄、体重指数及25-羟基维生素D比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2），具有可比性。纳入标准：①PCOS 患者符合鹿特丹PCOS 诊断标准：必须有月经稀发或闭经，合并高雄激素血症或排卵障碍；②非PCOS 女性选取标准：不明原因不孕的健康女性；③均未行卵巢手术或放化疗。排除标准：①卵巢早衰及内分泌疾病；②3 个月内行促排卵及激素治疗；③合并严重心、肺、肾功能障碍者。本研究中所有患者均通过菏泽市立医院医学伦理委员会批准，并征求所有研究参与者的知情同意。

表1 A 组与C 组研究对象一般资料的比较（±s）

表2 B 组与D 组研究对象一般资料的比较（±s）

1.2 方法

维生素D 组研究对象口服维生素D滴剂（青岛双鲸药业股份有限公司，生产批号：2012293，规格：400 U/粒，60 粒/瓶）2000 U/d；安慰剂组研究对象口服无维生素D 的油性滴剂 （菏泽市立医院自制，性味、外观、质地与维生素D 油滴相近）50 滴/d，均治疗12 周。治疗后月经周期第3 天开始促排卵治疗，连续3 个促排卵周期，方法为口服枸橼酸氯米芬（上海衡山药业有限公司，生产批号：180801，规格：50 mg/粒，20粒/盒）50 mg/d，连用5 d，卵泡发育至18 mm 时给予人绒毛膜促性腺激素（丽珠集团丽珠制药厂，生产批号：201904，规格：2000 U）10 000 U 肌内注射，并指导同房，排卵后均口服地屈孕酮（Abbott Biologicals BV，生产批号：362711，规格：10 mg/粒，20 粒/盒）10 mg/次，2 次/d，连用14 d 进行黄体支持，排卵后14 d 随访了解是否妊娠及其最终的妊娠结局。

1.3 观察指标及评价标准

收集PCOS 和非PCOS 研究对象的基础血液样本，于空腹上午8：00 至9：00 测量25-羟基维生素D、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）、硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）及雌二醇水平。观察A 组与C 组研究对象治疗后内分泌激素水平变化，观察B 组与D 组研究对象内分泌激素水平变化。比较A 组和C 组研究对象的月经恢复、排卵及妊娠情况。指标均采用迈瑞6000 全自动化学发光法测定。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 A 组与C 组研究对象内分泌激素水平的比较

A 组研究对象的25-羟基维生素D、FSH、DHEAS水平均高于C 组，LH/FSH 低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组研究对象的LH、AMH、雌二醇水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 A 组与C 组研究对象内分泌激素水平的比较（±s）

2.2 B 组与D 组研究对象内分泌激素水平的比较

B 组研究对象的25-羟基维生素D 水平高于D 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组研究对象的FSH、LH、LH/FSH、AMH、雌二醇、DHEAS 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 B 组与D 组研究对象内分泌激素水平的比较（±s）

2.3 A 组与C 组研究对象月经恢复、排卵及妊娠情况的比较

A 组研究对象的月经恢复率、排卵率均高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组研究对象的妊娠率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表5）。

表5 A 组与C 组研究对象月经恢复、排卵及妊娠情况的比较[n（%）]

3 讨论

尽管多数研究指出维生素D 缺乏与肥胖、代谢紊乱和排卵障碍有关，但目前支持女性生育能力指标的研究较少，本研究旨在研究PCOS 女性中维生素D 对AMH 水平以及生殖相关的其他内分泌参数对生育能力的影响。

本研究显示，A 组研究对象的25-羟基维生素D、FSH 水平均高于C 组，LH/FSH 低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；B 组与D 组研究对象的FSH、LH、LH/FSH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。PCOS患者下丘脑-垂体-卵巢轴起着重要作用，LH 相对于FSH 释放的增加是由促性腺激素释放激素分泌模式的紊乱引起。因此，许多PCOS 患者出现排卵障碍。据报道，维生素D 会改变卵泡刺激素的敏感性，这表明维生素D 在卵泡发育和黄素化中可能具有生理作用。在PCOS 模型大鼠中，维生素D 治疗后FSH 升高及LH 减少来增加正常卵泡数量，调节LH/FSH 比率来促进卵泡生成和卵泡发育。本研究的结果证明，PCOS 女性服用维生素D 可能对女性内分泌激素有改善，考虑维生素D 作用于卵泡，可能会提高卵母细胞质量。

本研究显示，A 组与C 组研究对象的AMH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B 组与D 组研究对象的AMH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。多数研究表示PCOS 女性的AMH 水平更高，AMH 被认为是PCOS 重要的诊断和预后指标。一项前瞻性研究发现维生素D 对AMH 水平有积极影响。与本研究相反，本临床数据显示维生素D 对AMH 水平没有显著影响，考虑维生素D 可能会增加健康女性的AMH 水平，但会降低PCOS 女性的AMH 水平。

本研究还显示，A 组研究对象的月经恢复率、排卵率均高于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组与C 组研究对象的妊娠率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。系统综述和荟萃分析显示维生素D 充足的女性有更多阳性妊娠试验及临床妊娠，与本研究一致，生理水平的维生素D 可能对PCOS 女性月经恢复及排卵有益。

综上所述，本临床试验研究维生素D 与生育力相关的替代参数，结果支持维生素D 可能对PCOS 女性的生育能力产生潜在积极的影响，为临床实践提供重要的理论依据。