贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗对铂类药敏感型复发性卵巢癌患者的疗效观察

刘淑静 王灵云

（聊城市眼科医院妇科，山东 聊城，252000）

卵巢癌在妇科中十分常见，发病率居宫颈癌和子宫内膜癌后的第3位，且早期大多较为隐匿，确诊时已是晚期，容易发生腹腔或远处转移，治疗后复发率较高，病死率极高。目前，卵巢癌的标准治疗方法是肿瘤减瘤手术和铂类化疗，但卵巢癌耐药和复发问题越来越严重。铂类耐药复发性卵巢癌是指卵巢癌在初始治疗结束之后的半年或更长时间后复发，此时疾病更不易被治愈而且康复期延长。临床治疗铂类药敏感型复发性卵巢癌患者的新型治疗方式是将单药化疗与生物疗法充分结合，即针对所有亚型血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 的单克隆抗体贝伐珠单抗（bevacizumab，BEV），不管是单一疗法还是紫杉醇化疗药物联合治疗铂类耐药复发性卵巢癌，对抑制癌细胞扩散和生长都具有良好效果，可以延长患者生存时间。基于此，本研究重点分析采取BEV联合紫杉醇治疗铂类药敏感型复发性卵巢癌的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

抽取2018年12月～2020年12月聊城市眼科医院接诊的50例铂类药敏感型复发性卵巢癌患者，依据抽签法分为对照组与观察组，各25例。对照组中，年龄32～73岁，平均年龄（52.51±1.58）岁；病程1～3年，平均病程（2.11±0.53）年；病理类型：浆液性腺癌10例、黏液性腺癌7例、混合型5例、透明细胞癌3例；临床分期：Ⅱ期11例、Ⅲ期14例。观察组中，年龄33～73岁，平均年龄（53.05±1.59）岁；病程1～4年，平均病程（2.33±0.76）年；病理类型：浆液性腺癌8例、黏液性腺癌10例、混合型2例、透明细胞癌5例；临床分期：Ⅱ期13例、Ⅲ期12例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可进行比较。患者及其家属充分了解研究相关内容后，自愿签署知情同意书。本研究已获得聊城市眼科医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①经病理学诊断为铂类药敏感型复发性卵巢癌；②年龄≥18 岁；③临床资料完整；④美国东部肿瘤协作组体能（performance status， PS）评分≤2分；⑤经对肝、肾和骨髓功能的检查未发现异常；⑥有效生存时间≥6个月。

排除标准：①既往接受过2次或以上抗癌治疗，合并其他危重症疾病（先前含铂治疗过程中有进展）；②罹患其他严重内科疾病；③合并血栓形成相关疾病或异常出血性疾病等病史；④存在严重高血压、心血管疾病甚至是肿瘤晚期恶液；⑤对治疗药物存在禁忌证；⑥处于哺乳期或妊娠期；⑦存在精神障碍或意识不清；⑧近1个月内接受过重大手术治疗。

1.3 方法

药物选择贝伐珠单抗注射液（生产企业：齐鲁制药有限公司，国药准字 S20190040，规格：100 mg：4 mL）、紫杉醇注射液（生产企业：北京双鹭药业股份有限公司，国药准字 H20066640，规格：30 mg：5 mL）、卡铂注射液（生产企业：齐鲁制药有限公司，国药准字H20020180，规格：10 mL：50 mg），设备选择血液分离器（生产企业：辽阳晟峰制药机械有限公司，型号：GFX105）、化学发光免疫分析仪（生产企业：宁波美康盛德生物技术有限公司，型号：MS-C120）、全自动生化分析仪（生产企业：北京中西华大科技有限公司，型号：ZX-6020）。

对照组予以单一紫杉醇注射化疗，即仅采取紫杉醇静脉滴注，注射量为175 mg/m，卡铂AUC5，第2天连续静脉滴注2 d，2次/周，21 d为1个疗程，共计治疗4个疗程。

观察组在对照组基础上加BEV治疗，注射剂量为15 mg/kg，1次/周，共计4周。用法用量：在化疗前1 h静脉滴注BEV。治疗4个周期，每个周期21 d。

治疗期间注意观察患者的生命指标变化情况，对突发状况及时告知医生并进行救治，保证患者的生命安全。

1.4 观察指标

①疗效观察。根据实体瘤疗效标准1.1版本进行评价，完全缓解：所有病灶完全消失，无其它新病灶出现；部分缓解：病灶明显减小；疾病稳定：病灶最长直径之和缩小或增大幅度未达到PR；疾病进展：病灶最大径之和增强超20%，甚至有新病灶出现。总缓解率=（部分缓解+完全缓解）例数/总例数×100%。②分析血清肿瘤标志物水平，包括循环肿瘤细胞（CTC）、人附睾上皮分泌蛋白4（HE4）和糖链抗原125 （CA125） ，取患者外周静脉血5 mL，以3 000 r/min 离心10 min，随后-20 ℃保存待检。使用化学发光免疫分析法对CA125水平进行检测。③观察患者治疗前后生活自理能力和疼痛状况，自理能力判定采用 Karnofsky 功能状态评分表（KPS）进行评估，KPS＞80分为生活完全可以自理；50～70分表明生活半自理；＜50分则为生活未能自理，得分越高其耐受力越佳，不良反应越少，健康状况越好，存活期越长。疼痛评分判定采用视觉模拟疼痛量表（VAS）评估，0～10分，0分表示无痛，10分表示剧烈疼痛，分值越高表明疼痛越重。④统计治疗后不良反应发生率，严格依照美国国家癌症研究院（NCI）常见毒性标准3.0版评估BEV联合含铂药物化疗的不良反应，包括恶心呕吐、腹痛腹泻、白细胞减少和周围神经病变等。不良反应发生率 =（恶心呕吐+腹痛腹泻+白细胞减少+周围神经病变数）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

观察组缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较

观察组所测得的CTC、CA125和HE4指标均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者KPS和VAS评分比较

治疗前，两组患者KPS、VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组KPS评分高于对照组，而VAS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组患者不良反应发生率比较

两组患者不良反应情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 4。

3 讨论

复发卵巢癌主要表现为CA125水平急剧升高。由于大多首次治疗的患者均使用过含铂类方案化疗，再加上患者治疗过程中多并发骨髓抑制、胃肠道反应及全身乏力等不良反应，身体无法再承受高强度化疗。因此，选择一项高效、安全的治疗方案，对提升疗效、减少复发具有积极意义。

抗VEGF属于依靠抑制血管内合成及外合成途径实现阻断卵巢癌持续发展的有效治疗方法。选用的铂类耐药治疗方法中，最常用的方法是采用聚乙二醇化脂质体阿霉素、紫杉醇和拓扑替康作为单一化疗药物。采用联合化疗药物治疗在增强疗效的同时，还可能增强毒性。

随着临床对卵巢癌发病机制和治疗认识的不断深入，分子靶向治疗已成为当前铂类药敏感型卵巢癌治疗领域的研究热点。BEV作为一种重组人源化单克隆抗体，其作用原理是通过阻断VEGF与受体的结合，实现阻碍血管内皮细胞的生长，从而阻断肿瘤再生，达到靶向治疗的目的；此外，BEV还可促进血管正常化，提高化疗药物在肿瘤组织中的输送，从而发挥更有效的抗肿瘤作用，被广泛用于结直肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤。铂类是最早用于临床的抗肿瘤药物，属于细胞周期非特异性抗肿瘤药物；卡铂则是第二代铂类药物，作用原理是静脉注射后经跨膜转运作用于肿瘤细胞，通过水合解离构成活性物质，靶向迁移，作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制肿瘤细胞分裂。紫杉醇也被称作红豆杉醇，主要是由红豆杉中提取的一种抗肿瘤药物，可充分促进微管蛋白二聚体组合，阻止分化，确保稳定微管的效果，能有效抑制肿瘤细胞有丝分裂过程中微管网络的功能，影响肿瘤细胞分裂。

研究结果指出，观察组缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组中CTC、HE4和CA125水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示血清HE4在复发性卵巢癌患者中的上升时间早于CA125，可检测复发情况，利于判断预后，发现病情；CTC则动态检测肿瘤病灶情况。经BEV联合化疗干预，能够强化药物对肿瘤细胞带来的杀伤力，调节肿瘤标志物表达，BEV具有抑制VEGF活性、延缓肿瘤生长、复发及转移等功效。

治疗前，两组患者KPS、VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组的KPS评分高于对照组、VAS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者不良反应情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示，BEV联合紫杉醇及铂类化疗临床安全性高，不良反应小。这与李丽华等研究结果相似，其采取BEV+紫杉醇+卡铂治疗复发性卵巢癌患者中，观察组患者仅有1例恶心呕吐和腹痛腹泻，症状均不重，经对症处理后很快缓解。

综上所述，应用BEV联合紫杉醇及铂类化疗能够有效延缓复发性卵巢癌患者病情，改善血清肿瘤标志物水平和生存质量，减少不良反应发生。