阿托伐他汀改善颅内动脉斑块易损性的临床随机对照研究

于璐瑶 孙 妍 赵 睿 孙德刚 魏淑琴 郭海宁

（黑龙江省双鸭山市友谊县北大荒集团红兴隆医院神经内科，黑龙江 双鸭山，155800）

我国成年人致死、致残的首位病因是缺血性脑血管病，随着社会老龄化加剧和城市化进程加速，心脑血管疾病危险因素普遍暴露，我国缺血性脑血管的发生率居高不下。脑卒中的发病率高、致残率高、预后差、复发风险比较大，为社会和家庭带来巨大的负担，脑血管病的防治在现代医学工作中显得尤为重要。阿托伐他汀钙具有生物活性高、作用强、药效长、见效快等特点，深受广大医务工作者的喜爱，是一类被广泛应用于临床的他汀类药物，但现有临床一般应用常规剂量20 mg他汀启动治疗。应用不同剂量的他汀可能对稳定动脉粥样硬化斑块、降低急性脑血管事件发生率的作用有所不同。因此，本研究随机抽取38例临床符合颅内动脉狭窄CTA或MRA≧50%的患者为研究对象，比较口服常规剂量和强化剂量的阿托伐他汀钙，患者急性缺血性脑血管事件发生情况及患者斑块性质状况，现将研究资料报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月～2022年5月黑龙江省双鸭山市友谊县北大荒集团红兴隆医院就诊的38例颅内动脉中重度狭窄患者为研究对象，按照抽签法分为对照组和研究组，每组19例。研究组患者男11例，女8例；对照组患者男12例，女7例。两组患者年龄均30～80岁。两组患者一般资料经比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者及家属均对本研究内容知情且自愿参与，本研究经黑龙江省双鸭山市友谊县北大荒集团红兴隆医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①磁共振血管造影、CT血管造影术证实颅内动脉狭窄≧50%的患者，如双侧颈内动脉颅内段、双侧大脑中动脉M1段、双侧大脑后动脉P1段，基底动脉等；②具有良好的依从性，无明显肝肾功能损害。

排除标准：①各种严重躯体疾病或其他严重疾病终末事件发生概率较大及主观不配合无法完成随访、完成高分辨磁共振成像检查患者；②年龄 ＞80岁和 ＜30岁患者；③拒绝长期口服阿托伐他汀钙患者；④有严重的肝肾等疾病患者。

1.3 方法

对照组给予口服普通常规剂量阿托伐他汀钙片（生产企业：辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，规格：20 mg，51片），口服，20 mg/晚，服药6个月以上。研究组根据《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南（2014）》，给予口服强化剂量阿托伐他汀钙片，口服，40～60 mg/晚，服药6个月以上。两组患者均口服阿托伐他汀钙6个月以上，其他治疗方案均相同。每1个月、3个月、6个月随访两组患者是否有急性脑血管事件的发生，同时注意观察患者是否有服用阿托伐他汀钙后不良反应事件的发生。

1.4 观察指标

统计治疗期间两组患者急性脑血管事件的发生率，两组患者口服不同剂量阿托伐他汀钙片治疗6个月以上后对狭窄部位行高分辨核磁检查分析斑块的性质。观察服药期间两组患者是否有急性缺血性脑血管事件的发生，是否有终点事件的发生；观察两组患者服药期间化验肝酶、激酶指标，如出现肝酶增高3倍以上、激酶增高5倍以上，需及时停药就医并退出研究。服药后是否有药物不良反应的发生：①胃肠道不良反应：消化不良、口干、口渴、腹痛、腹泻、恶心、轻微呕吐、腹泻或者排便困难；②神经性反应：头痛、头晕、记忆力下降、失眠、多梦、嗜睡、皮肤瘙痒、肌肉疼痛、周围局部皮肤麻木等；③肝功能异常：本身肝功能差的患者，早期服药后可能会出现血清氨基转移酶水平升高，大多数情况都是一过性升高，无需停药，不需进行特殊处理；④肌肉相关反应：血清磷酸肌酸激酶水平升高，会出现肌肉无力、肌痛、肌炎等与肌肉相关的不良反应。观察研究期间两组患者是否有急性心脑血管事件的发生。注意监测两组患者的血压情况，高血压患者建议控制血压目标值140/90 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），合并有糖尿病的高血压患者建议控制血压目标值130/80 mm Hg。服药期间建议糖尿病患者积极控制血糖、糖尿病饮食，目标值：①空腹血糖 4.4～7.0 mmol/L，②餐后2 h血糖＜10.0 mmol/L，③糖化血红蛋白≤7 %。应用口服药物及胰岛素控制血糖均可。建议两组患者每日钠盐摄入量符合我国居民膳食指南中健康成年人摄入量标准＜6 g/d。研究期间嘱两组患者控制饮食、适当运动、避免过度劳累、规律作息、调整不良的生活习惯。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者的基本临床资料比较

两组患者的年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史等情况经比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者血脂指标比较

治疗后，两组患者血脂指标经比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。

2.3 两组患者急性心脑血管事件发病率和颅内动脉斑块特征性比较

研究过程中，对照组患者急性脑血管事件发生率高于研究组，对照组患者不稳定斑块检出率例数高于研究组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3 讨论

急性心脑血管疾病具有高病死率、高致残率的特点，降低发生率、干预危险因素在临床工作中尤为重要。颅内动脉粥样硬化性狭窄引起缺血性脑卒中的发病机制为斑块突然破损、血小板激活、血栓形成。高分辨磁共振是新兴的无创血管成像技术，可显示管腔与管壁，可准确评价动脉管壁情况，检查风险小，检查费用相对低，检查范围较全面，实现动脉管壁厚度、斑块的稳定性及易损性的观测。高分辨磁共振用于血管成像的脉冲序列，包括“亮血”和“黑血”技术，可以准确测量管壁厚度及分析管壁的信号特点。高分辨磁共振能够识别斑块成分（如脂质核、出血、纤维帽等），评估斑块易损性。研究指出，他汀类药物主要通过降低LDL-C水平来稳定动脉斑块。他汀类药物能够降低缺血性脑卒中的发病率，首选此类药物控制高血脂已成为共识。他汀类药物不仅能强效降低血脂，而且还能改善神经血管内皮微环境、间接舒张微血管、改善脑代谢、升高高密度脂蛋白、抗血管内皮炎性反应、抗氧化。脑缺血事件的发生与不稳定斑块有密切的关系。斑块的稳定性与斑块纤维帽、斑块坏死脂质核、斑块内出血等状态密切相关，动脉粥样硬化的危险因素之一是炎性反应，他汀类药物通过稳定血管内皮、抗感染、增强斑块纤维帽、减少斑块脂质核成分等来稳定斑块。因此，他汀类药物被广泛应用于脑卒中一级、二级预防。研究过程中，对照组患者急性心脑血管事件发生率明显高于研究组，对原有血管狭窄部位行高分辨磁共振成像检查行斑块性质分析，不稳定斑块检出率高于研究组，差异有统计学意义（P＜0.05）。证实口服强化剂量他汀稳定动脉粥样硬化斑块、改变斑块的性质、降低急性心脑血管事件发生的作用可能优于口服普通剂量他汀。

脑卒中与不稳定动脉粥样硬化破裂所致出血、血栓形成等密切相关。脑动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的危险因素，分析斑块的影像学特征及易损性，根据患者的斑块特征选择不同治疗方案尤为重要。本研究对不同年龄、不同性别的颅内动脉狭窄患者口服不同剂量他汀治疗后斑块的性质进行统计学分析描述，尽管本研究的样本量偏小，需要多中心、大样本研究的进一步证实。但本研究仍可在一定程度上为临床医生选择治疗方案提供相应的理论依据，指导临床治疗，降低颅内动脉血管狭窄患者脑血管事件的发生率，提高患者的生活质量。

综上所述，高分辨核磁是一项新兴的检查技术，可显示血管壁的情况，但因检查时间较长，急诊患者、重症患者不适用，因检查空间相对密闭，幽闭恐惧症的患者不适用。未来需要更快速、更精确的检查方式。随着技术的发展和进步，高分辨核磁成像技术将在颅内动脉疾病的诊断、治疗效果的评估和预后方面发挥重要作用。阿托伐他汀钙可通过稳定动脉粥样硬化斑块的作用来降低急性缺血性脑血管事件的发生率，通过高分辨核磁分析斑块性质指导他汀用药剂量，将在临床中扮演越来越重要的角色，越来越多的患者将会因此获益。