干细胞标准化的研究进展

曾庆想，李淳伟综述，李婵，徐绍坤审校

1.个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室（深圳），深圳 518067；2.深圳市标准技术研究院，深圳 518033；3.深圳市北科生物科技有限公司，深圳 518067

自2020年初，新型冠状病毒肺炎（以下简称新冠肺炎）暴发以来，全球各国均在努力探索各种治疗方案。根据Genetic Engineering&Biotechnology News的统计，截至2020年4月13日，已有60余种疗法（如恢复期血浆、干细胞疗法等）、161种候选药物（磷酸氯喹和中药制剂等）和多种疫苗正处于开发和研制中［1］，其中，干细胞用于新冠肺炎的临床治疗成为研究热点［2-8］。

干细胞尤其是间充质干细胞可有效治疗新冠肺炎的主要机制为：一是通过其免疫调节功能抑制免疫系统过度激活，从而抑制炎症反应，同时可提高机体免疫力，增强抗病毒的能力；二是通过修复功能，改善微环境，促进内源性修复（如修复肺脏损伤），缓解呼吸窘迫症状［9］。根据中国临床试验注册中心数据显示，从2020年初至同年4月15日，国内新注册的干细胞治疗新冠肺炎相关项目已达23项。在国外，针对干细胞治疗新冠肺炎的研究也较多，如美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2020年4月5日批准了Mesoblast Ltd.干细胞疗法Ryoncil（remestemcel-L）同情用药启动临床研究，用于新冠肺炎患者治疗急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），2020年4月6日批准了霍普生物科学公司的自体脂肪间充质干细胞（HBadMSCs，autologous adipose derived mesenchymal stem cells）进入Ⅱ期临床研究。标准化是组织现代化生产的重要手段和必要条件，是科研、生产、应用三者之间的桥梁。一项科研成果一旦纳入相应标准，就能迅速得到推广和应用。因此，各国在不断加强对干细胞技术深入研究的同时，也已开启了干细胞相关标准化工作。本文就干细胞技术的应用和市场发展现状及干细胞领域标准化研究进展作一综述，以期为行业相关从业人员提供参考。

1 干细胞技术的应用及市场发展现状

1.1 干细胞技术的应用现状 干细胞是一类具有无限自我更新能力的细胞，能够产生至少一种类型、高度分化的子代细胞［10］。按照分化潜能分类，干细胞可分为全能干细胞、多能干细胞、单能干细胞。干细胞具有分化成多种功能细胞的潜能，且能够通过细胞分裂进行自我更新，因此已广泛应用于细胞替代治疗、系统重建、组织工程、基因治疗及美容抗衰老等方面的研究，如用于治疗糖尿病、软骨生长及关节修复、脑部疾病、血液疾病等［11-20］。

近年，干细胞治疗是全球生物技术最前沿的研究领域之一，各国均高度重视。1999和2000年，Science杂志连续2年将干细胞和人类基因组计划列为当年的10大科学突破之首。2000年起，干细胞相关研究数量呈加速上涨趋势，近10年，PubMed中“干细胞”相关研究领域文献达24万余篇，目前仍持续增长。根据ClinicalTrials的数据显示，截至2020年8月5日，全球注册的干细胞临床研究项目有6 205项，主要分布在美国、欧洲、亚洲等国家或地区，在这些研究项目中，美国有3 074项、欧洲有1 370项（其中德国355项、法国388项、意大利289项）、中国609项［21］。

截至2022年3月，全球已上市的干细胞产品有18个，中国目前尚无干细胞产品上市［22］。在中国，干细胞治疗的监管采用“类双轨管理模式”，国家卫生健康委员会主要管理由医疗机构开展的临床研究和转化应用，国家药品监督管理局主要负责按照药物完成临床试验后申请上市的干细胞治疗产品。2017年末，国家药监局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，明确细胞治疗产品需要按照药品相关法规进行研发和注册申报。在国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）网站查询的信息，截至2020年5月，共有12个干细胞药物申请获得国家药监局临床试验评审或默示许可。

中国干细胞产业发展速度较快，但在一些核心技术、精密仪器设备、试剂耗材等方面还依赖于从国外进口。欧美等发达国家基于长期的技术积累优势、结合其相对规范的行业监管政策，可将干细胞相关研究成果快速转化为商业化产品。总体来说，干细胞技术主要由欧美等发达国家引领，中国在该领域内有些方面略滞后，但在整体上与发达国家处于同一梯队。

1.2 干细胞市场的发展现状 近年，干细胞研究发展迅速，整个干细胞市场规模巨大，根据Global Market Insights 2019年发布的干细胞治疗市场分析报告显示，全球干细胞治疗市场2018年估值约为78亿美元，预计按照年复合增长率（compound annual growth rate，CAGR）10.2%（2019—2025年）估算，2025年全球市场将超过150亿美元［23］。2018年的数据显示，北美市场占据了41.5%的收入份额；亚太地区干细胞治疗市场占据了20%的收入份额，且在预测的时间内（2019—2025年）将以10.8%的CARG递增［23］。

国内干细胞产业链可分为上、中、下游产业3种不同的商业模式。上游产业主要以干细胞采集和存储业务为主体，包括各类干细胞库；中游产业主要以干细胞技术研发为主体，包括干细胞增殖、干细胞药物研发、实验室处理配套产品（如检测试剂）等；下游产业包括开展干细胞治疗临床研究及应用的医疗机构。目前，我国干细胞行业仍处于起步发展阶段，上游存储产业相对成熟，但中国新生儿干细胞存储率与发达国家相比差距较大，另外，行业中下游市场的开发还处于起步阶段，未来市场空间非常广阔。据前瞻产业研究院2019年发布的《中国干细胞医疗行业发展前景预测与投资战略规划分析报告》公开统计数据显示，2012年我国干细胞医疗市场规模仅62亿元，截至2017年，我国干细胞医疗市场规模增长至554亿元，至2018年末，我国干细胞医疗市场规模达657亿元，预测2024年，中国干细胞医疗产业市场规模将超过1 300亿元［24］。

2 干细胞标准化的研究进展

2.1 国际干细胞标准化的研究进展 目前，国际上干细胞标准化工作主要在国际标准化组织生物技术标准化技术委员会（ISO／TC 276 Biotechnology）中开展，ISO／TC 276秘书处设在德国标准化协会（DeutschesInstitut für Normung，DIN）。目前，ISO／TC 276下设术语（WG1）、生物样本库与生物资源（WG2）、生物分析方法（WG3）、生物工艺过程（WG4）、生物数据处理及整合（WG5）5个工作组［25］。ISO／TC 276与细胞相关的标准共有18项（已发布14项），其中干细胞相关的标准4项，2020年之前关于干细胞的标准研制项目较少，近两年相关标准的研制速度明显加快，且主要集中在保藏用干细胞产品方面［26-29］；细胞领域其他方面的标准则主要集中在细胞治疗产品的前、后端，如细胞检测、相关设备、生产辅料相关要求及细胞治疗产品运输要求等［30］。见表1。欧美等发达国家直接关于干细胞的标准数量也较少，目前，大部分是细胞治疗方面的标准，与干细胞有关联的主要集中在检测、管理等方面［31-37］，如AABB和FACT细胞治疗认证标准，标准中涵盖了干细胞相关要求，这两类认证目前已应用于全球几百家机构。见表2。2019年底，美国国家细胞制造联盟（National Cell Manufacturing Consortium，NCMC）发布了“美国细胞制造路线图2030”，在路线图中列出了未来5个重点战略发展方向，标准及法规支持就是其中之一［38］。

表1 与干细胞相关的ISO国际标准Tab.1 ISO international standards associated with stem cells

表2 部分国外细胞治疗相关标准Tab.2 Partial standards for cell therapy abroad

2.2 国内干细胞标准化的研究进展 国内生物技术标准化技术委员会的筹建工作始于2017年，但目前还未正式成立。2015年成立的全国生物样本标准化技术委员会（SAC／TC559），主要负责生物样本的采集、处理、存储、管理、分发、应用所涉及的相关技术、方法和产品相关标准的制定，与干细胞领域存在一定交集，目前一共发布11项标准，其中仅有3项标准与干细胞有关联。通过全国标准信息公共服务平台查询结果显示，国内关于干细胞方面的标准主要集中在地方标准和团体标准层面，国家标准和行业标准层面仅有少数几个动物干细胞相关的标准［39-41］。地方标准内容主要集中在干细胞相关设施、设备及管理方面；在全国团体标准信息平台上可以查到，干细胞相关团体标准近两年发展速度迅速，目前已发布的干细胞相关标准近30项，其中近90%是于2020年后发布的，关注点则集中在干细胞要求、质量控制和检定方面［42］，相关标准信息见表3。

表3 国内干细胞相关标准Tab.3 Standards for domestic stem cells

由于干细胞来源不一、类型多样、功能复杂，在制备工艺、质控手段、应用方式、适应症选择等方面差异较大，标准制定复杂程度也相对较高，在干细胞产业逐步向规范化、规模化工业生产过程中，大量配套标准的制定是亟待解决的问题。随着干细胞相关产业政策的逐步开放，国内众多企业、研究机构也在团体标准层面加快布局。

3 小结及展望

欧美发达国家标准化行业经过100多年的发展，形成了较完善的标准化管理和工作机制，标准化人才储备充足，社会标准化意识程度较高。中国标准化工作起步较晚，标准化专业人才缺乏，社会标准化意识和参与程度低，目前，干细胞标准领域中的标准制定等相关工作与当前产业的发展速度比较，相对滞后。因此，未来在以下方面还需要加大投入：①干细胞团体标准研制。标准化改革后，我国加大了对团体标准的支持力度，国内已陆续发布了一批干细胞相关的团体标准，国际标准层面陆续有干细胞标准项目立项。现阶段干细胞标准工作进展较慢，后续建议通过团体标准的途径加强干细胞标准研制，在团体标准工作基础上同步向国际标准推进，争取为我国在干细胞产业国际竞争中掌握更多的话语权。②干细胞标准化人才储备。干细胞行业专业人才相对缺乏，更缺少高素质的标准化专业人才。人才是标准化工作的重要基础，在行业未来的发展过程中需要着重培养标准化人才队伍，打造高水平干细胞标准化团队，为我国干细胞标准国际化发展积累力量。③干细胞标准体系建设。目前干细胞行业还没有建立统一的标准体系，干细胞标准相对缺乏，标准项目方向也比较零散。建立干细胞标准体系可以规范行业发展秩序，明确产业标准化发展方向，通过标准化引导产业健康发展。

未来，干细胞及其衍生组织器官的临床广泛应用必将导致一次医学革命，各国也在不断深入对干细胞技术的研究。在干细胞产品商业化方面，欧美发达国家占据了一定先发优势，但干细胞标准化工作还处在起步阶段。随着干细胞技术的日趋成熟，其工业化生产也日趋临近，标准作为抢占国际市场的重要工具在竞争中越来越重要，提前在产业链相关环节进行标准布局，对未来提高我国干细胞技术和产品的竞争力和地位具有重要意义。