针药并用对精神分裂症患者认知功能及血清Hcy、NRG-1影响

杨晶,杨畅,张京兰

(湖北省武汉市中医医院,武汉 430000)

精神分裂症是一种病因未明的以高发病率、高复发率为特点的重型精神疾病,以幻觉、妄想、言语行为紊乱等阳性症状,情感淡漠、意志减退等阴性症状及认知功能障碍为主要症状群[1]。数据显示,精神分裂症的终身患病率高达 3.1‰～6.5‰,是精神科病房最常见的疾病[2]。认知功能障碍常在阳性、阴性症状之前就已存在,贯穿疾病全过程,是引起精神分裂症病情反复发作、导致患者长期反复住院的重要原因,其严重程度决定患者能否回归正常生活[3-4]。因此,改善患者认知功能、促进患者更好更快回归社会已成为精神分裂症治疗的重点。由于镇静作用较弱、锥体外系不良反应较少,奥氮平、阿立哌唑等第二代抗精神病药物已逐渐成为治疗精神分裂症的一线用药,但其对患者神经认知功能的改善作用较为有限[5]。针刺在改善血管性痴呆、阿尔兹海默病、帕金森病患者认知功能方面疗效确切,无明显副作用,优势明显[6-8]。但针刺治疗精神分裂症认知功能障碍的临床研究较少,故本研究采用针刺督脉穴联合奥氮平干预精神分裂症,观察其对患者认知功能及血清同型半胱胺酸(homocysteine, Hcy)、神经调节蛋白1(neuregulin 1, NRG-1)的影响。现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年12月在湖北省武汉市中医医院就诊的66例精神分裂症患者,以随机数字表法分为对照组和观察组,每组33例。试验期间,对照组2例患者因拒绝任何治疗退出,观察组1例患者因针刺疼痛而退出,最终纳入分析对照组 31例和观察组 32例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性,详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

参照《中国精神障碍分类与诊断标准第三版(精神障碍分类)》[9]中精神分裂症诊断标准。症状标准为至少有下列2项。①反复出现的语言幻听;②思维松弛、贫乏、言语不连贯;③思想被插入,或强制性思维;④被动,被控制;⑤妄想;⑥逻辑倒错;⑦情感倒错或淡漠;⑧紧张、怪异或愚蠢行为;⑨意识减退。严重标准为自知力障碍,社会功能受损或无法进行有效交谈。符合症状标准及严重标准至少持续1个月。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准;②年龄 20～60岁,初中学历以上;③首发或病程在3年内;④入组前2周未服用抗精神病药物及影响认知功能的药物,6个月内未接受电休克治疗;⑤监护人知情同意,签署知情同意书。

1.4 排除标准

①器质性精神障碍、头颅外伤者;②有精神活性物质依赖史者;③妊娠、哺乳期者;④伴有严重的心、肝、肾等脏器原发疾病者;⑤已参加其他临床研究者。

1.5 剔除及脱落标准

①出现严重不良反应或自行退出者;②自行接受其他治疗或未按本研究既定方案接受治疗者;③试验期间病情突然加重者;④临床资料缺失者。

2 治疗方法

2.1 对照组

予睡前口服奥氮平(江苏豪森药业股份有限公司,国药准字H20052688),起始剂量为每次5 mg,根据患者病情及体质,1周后剂量增加至每次 15～20 mg,每日1次,共治疗8周。

2.2 观察组

在对照组基础上予针刺。取水沟、印堂、神庭、百会、风府、神道穴。患者侧卧位,暴露局部皮肤。医生根据患者胖瘦灵活选用25 mm或40 mm针灸针。常规消毒后,水沟向上斜刺0.3～0.5寸,印堂提捏进针,从上向下平刺0.3～0.5寸,神庭、百会向前平刺0.3～0.5寸,风府针尖向下颌方向缓慢刺入0.5～1寸,神道针尖微向上斜刺 0.5～1寸;水沟施以雀啄手法,余穴行平补平泻手法,留针30 min。每日1次,每周治疗6次, 共治疗8周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 阳性与阴性症状量表(positive and negative symptom scale, PANSS)

治疗前后,以 PANSS评估精神分裂症患者的病情严重程度。PANSS分值越高表示病情越严重[10]。

3.1.2 精神分裂症认知功能成套测验(MATRICS consensus cognitive battery, MCCB)

治疗前后,以 MCCB评估精神分裂症患者认知功能。MCCB包含信息处理速度、注意/警觉、工作记忆、言语学习、视觉学习、推理和问题解决、社会认知 7个认知维度,分值越高表示认知功能越好[11]。

3.1.3 血清Hcy和NRG-1水平

治疗前后分别抽取两组患者5～10 mL静脉血,以循环酶法测定血清 Hcy水平,酶联法测定血清 NRG-1水平。

3.2 疗效标准[12]

临床痊愈:患者自知力恢复,精神症状消失或停止发作,PANSS减分率≥75%。

显效:患者自知力明显改善,精神症状发作明显减少,PANSS减分率≥50%且＜75%。

有效:患者自知力有所改善,精神症状稍有改善,PANSS减分率≥25%且＜50%。

无效:患者自知力、精神症状、发作情况好转不明显, PANSS减分率＜25%。

3.3 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行统计分析。计数资料比较采用卡方检验;符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,比较采用t检验;等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率96.9%,高于对照组的74.2%(P＜0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 (例)

3.4.2 两组治疗前后PANSS评分比较

治疗前,两组PANSS评分比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组PANSS评分均降低(P＜0.05),观察组低于对照组(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后PANSS评分比较 (±s,分)

表3 两组治疗前后PANSS评分比较 (±s,分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 PANSS评分对照组 31 治疗前 79.16±18.92治疗后 67.38±17.271)观察组 32 治疗前 75.12±18.28治疗后 49.96±11.861)2)

3.4.3 两组治疗前后MCCB评分比较

治疗前,两组信息处理速度、注意/警觉、工作记忆、言语学习、视觉学习、推理和问题解决、社会认知的分值比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,对照组注意/警觉、工作记忆、言语学习、社会认知的分值明显升高(P＜0.05),信息处理速度、视觉学习、推理和问题解决的分值无明显改变(P＞0.05);观察组信息处理速度、注意/警觉、工作记忆、言语学习、视觉学习、推理和问题解决、社会认知的分值明显升高(P＜0.05),且信息处理速度、注意/警觉、言语学习、视觉学习、推理和问题解决、社会认知的分值高于对照组(P＜0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后MCCB评分比较 (±s,分)

表4 两组治疗前后MCCB评分比较 (±s,分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 信息处理速度 注意/警觉 工作记忆 言语学习对照组 31 治疗前 31.74±8.22 34.61±9.26 38.60±10.19 34.39±8.96治疗后 35.26±8.59images/BZ_34_1616_583_1635_632.png40.21±9.48images/BZ_34_1909_583_1928_632.png45.93±9.03images/BZ_34_2202_583_2220_632.png38.90±9.31观察组 32 治疗前 30.16±8.33 36.38±10.43 42.09±8.49 36.23±8.41治疗后images/BZ_34_1300_727_1319_776.png41.39±9.822)images/BZ_34_1616_727_1635_776.png45.81±9.172)images/BZ_34_1909_727_1928_776.png48.76±9.41images/BZ_34_2202_727_2220_776.png45.74±9.632)组别 例数 时间 视觉学习 推理和问题解决 社会认知对照组 31 治疗前 40.52±7.43 31.82±5.51 30.39±5.73治疗后 42.67±7.81 34.85±6.82images/BZ_34_2156_946_2175_995.png34.23±7.37观察组 32 治疗前 39.15±6.96 31.43±5.47 30.34±5.12治疗后images/BZ_34_1337_1090_1356_1139.png48.21±9.362)images/BZ_34_1762_1090_1780_1139.png39.79±6.892)images/BZ_34_2156_1090_2175_1139.png39.81±7.042)

3.4.4 两组治疗前后血清Hcy和NRG-1水平比较

治疗前,两组血清Hcy和NRG-1水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组血清Hcy和 NRG-1水平均改善(P＜0.05),观察组优于对照组(P＜0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后血清Hcy和NRG-1水平比较 (±s)

表5 两组治疗前后血清Hcy和NRG-1水平比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间images/BZ_34_719_1667_743_1715.pngimages/BZ_34_759_1667_872_1715.pngHcyμimages/BZ_34_1037_1667_1168_1715.pngNRG-1对照组 31 治疗前 25.91±4.72 7.28±2.22治疗后images/BZ_34_870_1810_889_1859.png19.64±4.32images/BZ_34_1140_1810_1159_1859.png9.12±2.71观察组 32 治疗前 27.40±5.58 7.36±2.20治疗后images/BZ_34_870_1954_889_2003.png15.82±3.242)images/BZ_34_1140_1954_1159_2003.png11.82±3.232)

4 讨论

认知功能障碍主要包括注意/警觉能力、视觉空间处理能力、工作记忆、工作流畅度、执行能力等认知功能维度的受损,独立于阳性症状、阴性症状之外而存在,是精神分裂症的核心症状[13-15]。其与阳性症状之间没有必然关系,但与阴性症状的相关性已得到普遍认可。精神分裂症认知功能障碍的发生机制较为复杂,一般认为其是以前额叶-纹状体-丘脑-颞叶系统紊乱为主要神经病理学改变,与中脑皮质通路多巴胺D1受体活性不足、大脑皮质乙酰胆碱代谢酶活性增强、五羟色胺缺失等相关[16-18]。

奥氮平系第二代抗精神病药,能选择性抑制多巴胺受体,拮抗五羟色胺 2A受体,以显著改善精神分裂症患者阳性症状、阴性症状,控制病情发作[19]。其还通过调节前额叶c-fos基因表达及促进乙酰胆碱、去甲肾上腺素释放,发挥一定的改善认知功能作用[20]。但单独使用奥氮平纠正认知障碍的效果不甚显著,且长期使用有增加脑血管意外、糖脂代谢紊乱风险,一定程度上限制了其临床使用[21]。

精神分裂症大致归于中医学“癫病”“狂病”,属脑病范畴,以五脏失调为本,痰瘀气郁为标,治疗则以开窍醒神、豁痰熄风为原则[22]。督脉“上额交巅,入络脑”,与脑直接联系,能通调髓海、疏通脑络、宁脑安神;督脉分支“上贯心”“贯脊属肾”,调节督脉经气可交通心肾、宁心安神、充养髓海,促进元神功能恢复。且督脉为阳脉之海,与阴脉之海相接,对经络系统有统帅作用,可协调阴阳、调节五脏六腑功能。可见,针刺督脉穴对于治疗精神分裂症等神志病有重要意义。

本研究主要选用水沟、印堂、神庭、百会、风府、神道等督脉穴。水沟,别名鬼宫,为十三鬼穴之一,有醒神开窍、清热熄风功效,是治疗神志病常用要穴;印堂位于两眉间,有安神定惊、醒脑开窍、宁心益智之效;神庭为督脉、足太阳、阳明之会,其功在神,有宁神、开窍之功;百会穴居巅顶,是调节大脑功能的要穴,其为督脉与足太阳之会,通过足太阳经背俞穴与五脏六腑密切相关,故能安五脏、定神志;风府,别名鬼枕,亦属十三鬼穴,有祛风清神作用;神道穴在心俞旁,有宁神安心、化痰熄风之效。以上诸督脉穴相配,共奏醒脑开窍、镇静安神、定志益智之功。

本研究采用PANSS、MCCB评估患者的精神分裂症严重程度及认知功能。PANSS是对精神分裂症患者近1周内精神症状进行评价的实用性工具,亦是目前使用最多的评估精神分裂症严重程度的量表,具有良好的信效度,能全面、有效反映患者精神病理全貌[23]。MCCB从信息处理速度、注意/警觉、工作记忆、言语学习、视觉学习、推理和问题解决、社会认知7个维度评估精神分裂症患者认知功能,相比于韦氏智力量表、维斯康星卡片分类测验、持续操作测验等评估工具更为全面,便于研究人员根据不同的研究、不同的干预效果进行比较[24]。

Hcy是一种含硫氨基酸,为蛋氨酸循环的中间产物。高浓度Hcy可通过过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体功能,破坏神经元可塑性,加速神经元退化;通过抑制体内多种甲基化反应,影响神经递质浓度,导致神经细胞功能受损;通过加剧氧化应激反应,致线粒体功能障碍,使多巴胺能细胞凋亡;还通过损伤血管内皮细胞,损害神经系统血液供应,诱发、加重神经系统疾病,影响认知功能[25]。临床研究表明,慢性精神分裂症患者血清Hcy水平明显高于健康受试者,且与PANSS总分及阴性症状总分呈正相关,与蒙特利尔认知评估量表评分呈负相关,说明高水平的 Hcy与精神分裂症及其阴性症状、认知功能障碍的发病机制存在一定相关性[26-27]。

NRG-1是表皮生长因子家族成员,在突触可塑性、神经元再生修复及迁徙分化中扮演重要角色。越来越多证据证明,NRG-1在精神分裂症发病机制中起着关键作用,特别在认知功能方面。临床研究表明,首发未服药精神分裂症患者血清NRG-1浓度低于健康受试者,且与PANSS总分呈负相关,与MCCB各项分值呈正相关,提示患者症状严重程度、认知功能障碍可能与 NRG-1缺乏有关[28]。

本研究结果显示,观察组总有效率高于对照组;治疗后,两组 PANSS评分均降低,观察组低于对照组;对照组注意/警觉、工作记忆、言语学习、社会认知的分值明显升高,观察组信息处理速度、注意/警觉、工作记忆、言语学习、视觉学习、推理和问题解决、社会认知的分值均升高,且信息处理速度、注意/警觉、言语学习、视觉学习、推理和问题解决、社会认知的分值高于对照组;两组血清Hcy、NRG-1水平均改善,观察组优于对照组。这提示,针刺督脉穴联合奥氮平治疗精神分裂症疗效显著,能同时改善患者精神症状及认知功能,这可能与其调节血清Hcy、NRG-1水平有关。