幽门螺杆菌与非酒精性脂肪性肝病相关性研究进展

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，其病理过程包括慢性肝脏炎症和肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，NASH进一步会导致肝硬化，肝衰竭和肝细胞癌

。迄今为止，NAFLD的发病机制仍不甚明确，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)被认为是NAFLD进展的主要驱动因素

。NAFLD在全球范围内发病率为25%～30%

，而特定人群，如2型糖尿病患者和病态肥胖人群，患病率为70%～90%，目前全世界存在超过20亿名肥胖或超重的成年人和超过4亿糖尿病患者，NAFLD正在对社会造成越来越大的负担。现对幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，

)与NAFLD相关流行病学研究、

诱发NAFLD的可能机制予以阐述，以期为确定NAFLD治疗的新靶点提供参考证据。

1 H.pylori与NAFLD相关流行病学

近年来，关于

感染与NAFLD之间关系的研究正在不断增加。首先，

脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)已在慢性肝病(chronic liver disease，CLD)患者中检测到，包括肝炎、肝纤维化和肝癌

。2008年，Cindoruk等

首次在1例44岁NASH患者的肝脏样本中发现了

16s重组RNA。2009年，在

感染的动物模型中证明，口服接种的

可以进入小鼠肝脏并导致肝炎，进一步研究表明

在慢性肝病中的致病作用

。有研究者推测

肝脏中存在

的可能机制有：(1)

可以通过十二指肠和胆道从胃迁徙进入肝脏;(2)

通过肝门静脉循环从而进入肝脏，其中

通过十二指肠乳头括约肌逆流至胆道进入肝脏被认为是最合理的途径。

美国著名心理学家、佛罗里达州州立大学教授约翰.M.凯勒提出ARCS模型，认为影响学生动机形成有四个主要因素：注意、相关、自信、满意。其认为为了激发学生的学习动机，首先要引起学生对知识内容的主要与兴趣，其次使学生明白该知识任务的习得与其密切相关，知道该知识的实际重要性，再者要使学生明白自己有能力掌握该知识点，要有信心，最后学生能够体会到完成知识任务或掌握后的满意感。

可变风量系统的控制方法是通过出口温度与预定值的比较，使得电机转速由送风、回风及室温控制。DDC在变风量系统中控制如下：感应出风温度，控制两通阀打开—制冷，控制变频器改变电机转速，调节出风温度—低温，控制打开外部空气及回风风门，保持送风风温，平衡温度—温度过低，控制冷排不冻结。

此后，一系列关于

感染与NAFLD相关性的临床研究相继被报道。Polyzos等

和Sumida等

的研究结果表明,

感染可以独立预测NAFLD；Kim等

研究结果认为,

感染与NAFLD发展呈正相关；Chen等

、Wang等

及Yan等

研究结果证实，

感染是NAFLD的重要独立危险因素之一，这些结果进一步证实

可能是NAFLD的一个促成因素。然而，也有一些研究表明,

感染与NAFLD的发生发展可能无相关性

，但我们认为这些研究缺点在于超声检查在NAFLD诊断和分级方面的局限性及研究样本量不足，以至于造成了不同的研究结果。

NAFLD的病因是多因素的，但人们普遍认为炎症是NAFLD发病机制的核心组成部分

。众所周知，

定植于胃中，不能被机体自发清除，其感染可以涉及多种炎性细胞因子，如CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β等

。一项关于NAFLD患者中

感染的研究发现

，与

血清阴性相比，

血清阳性的TNF-α和IR显著升高，循环脂联素降低，该研究同时发现

阳性组的hs-CRP水平高于

阴性组。而在IL-6和TNF-α刺激下，肝脏细胞和脂肪细胞合成CRP，与非NASH患者相比，NASH患者的Hs-CRP水平更高，可作为NAFLD的非侵入性生物标志物

。血清中的CRP、TNF-α和IL-6水平可以反映机体的低度慢性炎症，因此，可以推测

引起的相关炎症在NAFLD的发病机制中已经发挥了作用。有研究

表明，NAFLD中

相关炎症的发病机制可能是通过JNK信号通路直接降低肝细胞糖原水平，该信号通路可下调葡萄糖关键基因的表达并加速脂肪分解，并且通过以上列出的一些途径间接诱导IR。综上，在NAFLD中，

诱导的IR可能是由间接引起慢性炎症或直接激活某些信号通路所致(见图1)。

上文提到，IR与NAFLD密切相关，是其发展的主要驱动因素。由于胰岛素的靶器官主要是骨骼肌、脂肪组织及肝脏对胰岛素的敏感性及反应性降低或丧失，导致正常量的胰岛素产生低于正常的生理效应，或要达到正常生理效应需要高于正常剂量的胰岛素，这种现象被称为IR。已经有研究

表明，低度慢性炎症在IR发生机制中发挥着重要作用，

感染引起的慢性炎症可增加C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎性细胞因子的表达

，随后炎性细胞因子会激活一系列激酶，如IKK/NF-κB和JNK，最终通过上调丝氨酸磷酸化或抑制胰岛素受体底物酪氨酸的自身磷酸化从而诱导IR的发生。还有一项研究

是通过构建两种小鼠

感染模型和高脂饮食组，检测胰岛素信号通路，以及肝组织中的相关蛋白质和RNA水平，证明

感染通过c-Jun过表达抑制miR-203的表达，进而诱导胰岛素信号抑制剂SOCS3，表明

感染可以通过c-Jun-miR-203-SOCS3信号通路引起肝脏IR。

此外，脂肪组织不仅能同肝细胞一起参与肝内炎症反应、能量代谢相关反应，还能通过分泌瘦素、脂联素等脂肪细胞因子参与IR，并参与NAFLD的发展。有研究

指出，NAFLD患者体内通常表现为低脂联素水平，它可以与肝脏脂联素受体结合，增加胰岛素敏感性、减少肝脏脂肪沉积，也可以通过抑制TNF-α的合成和释放，从而抑制肝脏炎症和纤维化进展。有研究

表明，

感染可改变脂质分布，包括低HDL-C、高LDL-C和甘油三酯，从而促进NAFLD的发展。也有研究

表示，

感染可能会影响瘦素的产生，瘦素可以抑制肝硬脂酰辅酶A去饱和酶活化，从而减少肝组织中的VLDL-C和脂肪沉积，此外，瘦素可能会使胰岛素受体底物-1，即丝氨酸-318磷酸化，然后干扰胰岛素受体信号转导

。因此，可以合理推测

感染可能通过影响脂肪代谢和转运相关酶或通过胰岛素信号转导导致NAFLD(见图1)。但目前有关血清瘦素水平和

感染之间的研究尚少，未来可以进行更多的基础研究来进一步确认两者之间的相关性。

2 H.pylori感染对NAFLD产生影响的可能机制

Step 8：令(r0，θ0)=(rmax，θmax)，确定图像空间中相对应的标准正弦序列为ξi=r0sin(θi-θ0)。

抽象而随机的思维形式较为活跃、敏锐，但有时过于散乱和富有弹性且易受情感元素(包含情绪、态度、信念和价值观[30])的影响，容易产生逻辑推理思维疑难．这种疑难一方面表现为在分析和解决问题时，往往凭借直觉，缺乏严谨的演绎推理，导致逻辑混乱和缺乏有力论证；另一方面表现为受学习情感的干扰，缺乏思考的耐心，对问题的认识容易停留在浅层次和过于武断．

综上，考虑到不同国家、不同地区疾病的诊断标准差异以及临床研究的小样本量，我们可以联合多家医疗机构，进行多地区并行、更大样本量、前瞻性的临床研究，以确认

感染与NAFLD之间的确切关系，同时可以对根除

的NAFLD患者进行追踪随访，评估根除

是否会改善NAFLD的进展。如果这种相关性可以得到证实，

的根除治疗可能代表了NAFLD的一种新的特异性治疗，这将对减轻社会的经济负担做出贡献。

肠-肝轴是指肠道及其微生物群和肝脏之间的双向关系，是由饮食、遗传和环境因素产生的信号整合而成。近年来，随着16s rRNA基因测序技术的逐渐成熟以及广泛应用，将肠道微生物失调与肝病发病机制联系起来的证据越来越多，主要集中在其在NAFLD发病中的作用，如NAFLD患者肠道内产生的内源性乙醇的菌种较健康人多，可证实肠道菌群失调与NAFLD的发病机制有关

。一项回顾性研究

描述了NAFLD肠道炎症患者与健康受试者相比，肠道菌群的显著失衡，除此之外，肠道微生物群介导的肠黏膜炎症和黏膜免疫功能的相关损伤可导致肠道黏膜渗透压改变，从而增加肠道对细菌代谢产物的通透性，并增加肝脏对有害物质的暴露，最终导致肝脏炎症和纤维化。有研究

通过口服糖耐量试验评估

感染对肠道通透性的影响，结果表明，

本身的存在就与肠道通透性增加有关，可能的机制是

引起的胃黏膜萎缩导致胃酸流失，导致小肠细菌过度生长，肠道通透性增加。还有研究

通过检测

阳性小鼠和

阴性小鼠个体之间的微生物群组成，观察小鼠肠道梭菌和厌氧菌总数的差异，结果表明长期感染

野生型菌株的小鼠会导致远端未发炎，但近端发炎胃肠道的微生物群组成发生明显变化。有学者推测

，

感染相关肠道微生物群失调导致NAFLD的发生机制如下：

侵入肠黏膜可能会导致肠道通透性增加和肠道微生物群紊乱，然后促进细菌内毒素(主要是脂多糖)通过门静脉进入肝脏，并促进炎症反应发生。我们认为，肠道和肝脏在本质上是相连的，在代谢功能上相互依赖，

感染可导致机体肠-肝轴失调，包括肠道通透性增加和肠道菌群紊乱，因此，

感染与NAFLD的发生发展有关是毫无疑问的。

3 根除H.pylori与NAFLD

是一种流行广泛并且被WHO列为第I类致癌因子的革兰氏阴性杆菌，有数据显示，全球超过世界一半人口(约44亿)感染

，其流行程度主要与社会发展状况、饮食文化差异、地域环境等有关，中国是

感染的高发区，在我国40%～60%的人口被感染

。众所周知

可引起多种消化道疾病，而近年有研究

发现，

还可以是许多胃肠道外疾病的促发因子，如NAFLD、2型糖尿病、心血管疾病、高血脂症、慢性肾脏病、代谢综合征相关疾病等，因此，人们已经越来越认识到

感染的重要性及其根除的好处

。

目前，由于

耐药性的出现，根除的方案已经由传统的三联方案逐渐转变为四联方案，四联方案又可以分为铋剂四联疗法和非铋剂四联疗法两种，我国广泛应用的根除方案为PPI+铋剂+两种抗生素。某些益生菌可在一定程度上降低

带来的不良反应，提高

的根除率

，单独使用益生菌也可通过改善肠道黏膜状态，释放有机酸增强黏膜抵抗性，预防

感染

。中医中药在根除

方面也展现出了优势，如在传统三联或四联根除方案中，联合使用盐酸小檗碱

不但能够提高

的根除率，还可以改善患者不良反应，如腹胀、腹泻等。除药物治疗外，经常食用水果和蔬菜可以降低感染

的概率

。

现如今，由于

的耐药率越来越高，如何进一步优化

根治方案，提高其根除率，是临床上需要不断探究和验证的问题，同时，根除

治疗是否有利于改善NAFLD伴

感染患者的血脂水平，肝功能及临床症状，需要通过进一步的临床研究来证实。我们未来可以基于胃癌高发区自然人群进行大样本量、跨地区的联合研究来为

根除方案提供参考依据,为将来治疗NAFLD提供更好的策略。

4 结论和展望

NAFLD是一种病因复杂，病程漫长，发病机制不甚明确的疾病，其发病率很高，虽然大多数患者可经改善生活习惯后预后良好，但仍有高达25%的可能性发展为肝炎、肝硬化或肝癌。有研究

已经表明，

感染可能是导致IR的一个原因。

感染导致NAFLD的机制可能有：

感染可能导致慢性低度全身炎症，增加血清炎症细胞因子如IL-6和TNF-α的水平，然后激活IKK/NF-κB通路并导致IR。此外，

感染也可能抑制脂肪组织释放瘦素，然后促进肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶活化，从而加速VLDL-C和脂肪在肝组织中的沉积。再者，由于胃和肠的相互作用，

感染可能导致肠-肝轴紊乱，细菌代谢产物增加，可直接损伤肝脏或通过门静脉进入肝脏引起全身炎症，导致脂蛋白活性降低，导致血脂异常，肝细胞脂肪沉积，最终导致NAFLD。如果我们能够理解和确认

感染在NAFLD中的致病作用，将为NAFLD治疗策略提供新的方向。

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