根除幽门螺杆菌影响因素的研究进展

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，

)是一种微需氧的革兰氏阴性杆菌，于1983年由Marshall和Warren发现。它与慢性胃炎、消化性溃疡病、胃癌和黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤密切相关，也可能导致心脑血管疾病、糖尿病、缺铁性贫血、维生素B12缺乏症、特发性血小板减少性紫癜等胃肠外疾病。根除

可降低胃癌、消化性溃疡病、慢性胃炎等疾病的发生率，部分逆转胃黏膜萎缩、肠上皮化生，还可以显著降低胃癌相关死亡风险

。2022年5月发布的《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告(非根除治疗部分)》

指出，

胃炎是一种感染性疾病，只要证实

感染且不存在抗衡因素者均需接受根除治疗，根除对象可扩展至无症状患者。但近年来根除率逐渐下降，了解影响根除率的因素对于临床医师优化治疗方案尤为重要。现今对其研究多集中在

相关因素、抗生素耐药、抑酸不足、个体因素等方面。

1 H.pylori相关因素

菌株的毒力因子根据功能分为粘附与定植、免疫逃逸、损伤黏膜三类，包括细胞毒素相关基因A(cytotoxin associated gene A，CagA)、空泡毒素A(vacuolating cytotoxin A，VacA)、十二指肠溃疡促进基因A(duodenal ulcer promoting gene A，DupA)、血型抗原结合粘附素A(blood group antigen-binding adhesion，BabA)、外膜蛋白(outer membrane protein，OMP)、唾液酸结合粘附素(sialic acid-binding adhesins，SabA)等因子，目前大多数研究聚焦于CagA及VacA。

受植区的骨质和骨量是影响种植体稳定性的重要因素，并且影响整个骨结合的过程。通过术前的CT影像，可用骨密度(HU)值评估受植区骨组织的密度，为种植体植入提供可靠的手术方案[12] 。CBCT具有放射剂量低、扫描时间快等特点，近年来在临床上应用广泛。有研究显示，CBCT可用于术前HU值的评估，还能评价术后骨结合情况[13-15] 。

CagA是一种由cagA基因编码的细胞毒素相关蛋白，位于cag致病岛(cag pathogenicity island,cagPAI)的一端，通过由cagPAI编码的Ⅳ型分泌系统转运到宿主胃黏膜的上皮细胞中，通过磷酸化与非磷酸化途径损伤胃上皮细胞

。

分为CagA阳性和CagA阴性，CagA阳性菌株与胃癌密切相关，在东亚国家超过90%的

菌株是CagA阳性。VacA由vacA基因编码，其毒力取决于其结构的中间区域(m)和信号区域(s)，具有毒力的VacA可诱导宿主细胞空泡化并最终导致细胞凋亡。不同组合的菌株毒力不同，s1/m1型可产生大量毒素，而s2/m2型几乎无毒力

。DupA+菌株可诱发胃酸分泌，与十二指肠溃疡显著相关，并且会影响对酸敏感的抗生素的疗效。

研究显示，菌株毒力与克拉霉素耐药性呈负相关，携带VacA s1、CagA+、DupA-菌株的根除率高于VacA s2、CagA-、DupA+菌株，可能与其对克拉霉素的耐药性较低有关

。因此，对难治性

感染可进行基因型检测，进而针对性治疗以降低失败风险。针对毒力因子的治疗也是目前潜在的研究领域。

3.遵纪守法意识弱化。部分外部项目部负责人，长年累月在外边搞生产，加上平时政治学习少，养成了重生产、轻学习的习惯，按制度办事、按规矩办事、按流程办事的意识没有树立起来，在工作中形成了我行我素的不良作风，遵纪守法意识不强，从业行为有偏差，出现管理漏洞，造成效益流失。

金际珍拿出儿子小时候戴的帽子和小围嘴，上面绣了花、草还有小精灵的图案，看起来相当精美，帽子上的布有几块已经脱线了，绣的图案却依然很牢固。

沃诺拉赞(Vonoprazan，VPZ)是一种钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blocker，P-CAB)。与传统PPI相比，抑酸作用更强、更持久、起效更快，并且其药代动力学不受CYP2C19基因多态性的影响。Suzuki等

报道，VPZ联合阿莫西林双重治疗是一种潜在的一线根除方案，可用于治疗对克拉霉素耐药性较高的患者。此方案显示了较高的根除率及安全性，并且降低了

耐药性的影响。此外，一项系统评价

表明，在二线

根除治疗中，VPZ方案明显优于PPI方案。最近Saito等

证实，以VPZ为基础的三联疗法对克拉霉素和西他沙星耐药的

三线治疗的成功率显著高于以艾司奥美拉唑为基础的三联疗法。总之，基于VPZ的方案可能在一、二、三线根除治疗中均发挥重要作用。

PPI通过CYP2C19进行肝脏代谢。目前已鉴定出至少20种CYP2C19变异基因，这些基因根据药代动力学被分为三类：强代谢型(extensive metabolizer,EM)、中度代谢型(intermediate metabolizer,IM)和弱代谢型(poor metabolizer,PM)。由于三种基因型之间的药代动力学不同，PM中使用PPI的抑酸作用大于IM或EM。一项包括24个亚洲国家和1个南美国家的荟萃分析

表明，在基于一代PPI的根除方案中，与IM和PM相比，EM根除失败的相关风险分别为1.21(95%

：1

06～1

39，

=0

006)和1

57(95

：1

27～1

94，

<0.001)；但在基于二代PPI的根除方案中，三种基因型之间的根除率差异无统计学意义。Fu等

纳入了来自亚洲的41项研究的Meta分析证实，相较EM及IM，PM的根除率最高(

<0.05)。这提示我们在进行根除治疗之前对患者进行CYP2C19变异基因分型可能有助于提高根除率，并且尽量选择受CYP2C19基因多态性影响较小的二代PPI。

外排泵是一种转运蛋白，存在于细菌细胞膜上，其耐药性在于可将抗菌药物从细胞中排出，降低细胞内浓度，也有助于存活的细菌产生特定耐药性，例如药物靶点突变。目前发现，

对克拉霉素耐药性与外排泵基因hefA、hefD、hefG相关

，未来有望作为药物的开发靶点。

2 药物因素

目前研究表明，二代PPI较一代PPI根除率高，一项涉及2 610例患者的回顾性研究

证实，以艾司奥美拉唑为基础的治疗方案根除率显著高于其他PPI。但近年来

对克拉霉素的耐药率不断升高，而对阿莫西林的耐药率仍较低，为避免耐药性对根除率的影响，国内外针对高剂量双联疗法开展了大量研究，即阿莫西林(1 g tid或750 mg qid)联合PPI(标准剂量tid或qid，或双倍剂量bid)治疗14 d。一项纳入15项研究的Meta分析

报道，该疗法的根除率与铋剂四联、非铋剂四联或传统三联疗法相似(

=1

00，95

：0

96～1

05，

=0

870)，但总体不良反应更少(

=0

48，95

：0

37～0

64，

<0.001)。

对“虚拟”实践的现实追问 ………………………………………………………………………… 李天国（4．84）

益生菌可减少

在胃上皮细胞的定植与粘附，抑制毒力因子的表达，抑制脲酶活性，减轻黏膜炎症

。多项研究

证实，补充布拉氏酵母菌可提高

根除率，减少治疗过程中的不良反应。但目前补充益生菌的时期、剂量、疗程及菌株的选择对根除率的影响尚需进一步研究。

由于抗生素的滥用及其在其他感染性疾病中的广泛使用，使得全球范围内抗生素耐药率逐年升高，成为影响根除率的关键因素。WHO于2017年发布了首份“优先病原体”清单

，抗克拉霉素

被归类为与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素屎肠球菌处同一级别的高优先级细菌。最新的一项大型Meta分析

发现，在大多数WHO地区，

对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的原发性和继发性耐药率均超过15%，对阿莫西林或四环素的耐药性仍低于10%。其中，包括我国在内的西太平洋地区的

耐药率分别为：甲硝唑47%、克拉霉素34%、左氧氟沙星22%、四环素2%、阿莫西林1%。而且，现已观察到

的双重及多重耐药率也在逐步上升。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》

指出，目前我国克拉霉素和甲硝唑的双重耐药率已超过25%，药敏测试是优化和减少

根除治疗抗生素的最佳方法，例如琼脂稀释法、浓度梯度(E-test)法、纸片扩散法和微量肉汤稀释法，以及实时聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)

。虽然在临床实践中尚未广泛应用，但最新的国内外共识

均强调了基于药敏试验的个体化疗法的重要性。综上，临床医师应结合各区域

的耐药情况、患者的根除治疗次数以及既往的抗菌药物暴露史，必要时根据药敏测试优化抗生素的使用方案，提高首次根除的成功率。

在胃黏膜定植后分泌蛋白质、多糖、细胞外DNA等物质，形成的细胞外聚合物(extracellular polymeric substance,EPS)称为生物膜，它包裹细菌并相互粘附使其免受外界威胁

。一项体外研究

表明，

生物膜形成后对阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑耐药性增加。因此,破坏生物膜的形成有助于根除

，目前发现N-乙酰半胱氨酸可分解

的生物膜，降低细菌活力

。

存在S形、U形或C形及球形三种形态。

主要以螺旋形(S形)存在，当老化或处于不利因素(温度或pH值改变、长时间禁食或使用抗生素)的情况下，可以转变为球形。球形

可在体内长期潜伏，并保留其毒力因子，是根除的一大难点，有以下原因：(1)球形

改变了细胞壁的结构，导致宿主免疫系统对细菌的识别受损产生免疫逃逸；(2)球形

无法在体外培养，导致常规检测方法出现假阴性结果；(3)球形

难以被抗生素杀灭，且可以在个体之间有效传播，当环境有利时可再次转化为具有致病性的S形，导致患者反复感染。最近研究

发现，杨梅素这一天然物质可与根除

常用的五种抗生素协同，破坏

向球形转变，并减少生物膜的形成，有助于提高根除率。

替戈拉生(Tegoprazan)是一种新型P-CAB，于2022年4月获批上市。一项前瞻性研究

报道，替戈拉生联合铋剂的7 d四联疗法根除率为88.3%，高于以兰索拉唑为基础的对照组(82.8%)。Lee等

发现，替戈拉生可在一定程度上减少

耐药性的影响从而提高根除率，这为进一步提高根除

的疗效提供了可能。仍需更多临床研究考证其有效性及长期使用的安全性，尤其是对肠道微生物的影响。

首先，长时有效的抑酸可增加对酸敏感的抗生素(例如克拉霉素、阿莫西林)的稳定性和生物利用度，从而增加抗生素在胃黏膜的浓度，增强抗菌效果。另外，

在pH值几乎为中性(6～7)时进入复制期，而在低pH值(3～6)时会变成有耐药性的球状形式，由于只有处于复制期的细菌才对抗生素敏感，所以抑酸作用还可以增强

对抗生素的敏感性

。因此，需要优化PPI的选择，保证长时、快速、有效的pH值来提高根除率。

康复治疗学是国内较为新兴的一门临床学科[11]，对于学生而言，除了具备较强的理论专业知识，还要有良好的沟通能力和临床实践操作能力，OSCE模式补充了传统考核方式的不足，能更全面考察学生的综合能力，有利于培养理论基础扎实、技术操作熟练、善于医患沟通、适应社会发展需要的高级人才[12]。由于条件有限，目前本研究只应用于运动治疗学实习生实践教学的考核，今后也可考虑推广于作业治疗学、语言治疗学的实践教学考核中，形成一套具有广州医科大学附属第二医院康复医学科特色的实践教学考核模式。综上所述，临床多站式考核法在运动治疗学实习生实践教学考核中比传统考核方法更有优势。

3 其他

部分患者因对疾病认识不足，不能按时遵嘱服药从而降低根除率。Wang等

一项随机对照试验证实，每日两次额外接受短信教育组患者的依从性显著优于只在门诊接受口头和书面教育组的患者(84.8%

72

8

，

=0.011)，根除率也随之提高。但该试验为单中心研究，未来需要更多的研究来优化教育方案，进而提高依从性。

吸烟会增加胃酸分泌，因此会影响对具有酸敏感性的抗生素的杀菌效果。另外，吸烟可导致消化系统血管收缩，从而降低分布于胃黏膜的药物浓度。一项回顾性研究

报道，男性根除失败的比例高于女性，可能与男性人群中较高的吸烟比例相关。另有一项随机对照试验

表明，相较不含铋剂的根除方案，含铋剂的方案可提高吸烟者的根除率。这提示临床医师可以根据患者的不同情况制定个体化方案。

目前研究显示，根除率随着年龄的增加呈显著下降趋势，可能是因为老年患者多合并中重度肠上皮化生，而且体内还可能共存其他可以产生脲酶的细菌，如肺炎克雷伯杆菌和α-链球菌，从而影响UBT结果，以上两点均可能导致治疗后的假阳性

。所以，对于老年患者应联合其他检测方法评估根除效果，比如粪便幽门螺杆菌抗原试验(

SA)等。另外，老年患者也广泛存在依从性差的情况，也可能导致根除失败。

可在家庭中聚集性传播，尤其是人口较多的家庭中，根除后复发及再感染的风险较高。2021年发布的《中国居民家庭幽门螺杆菌感染的防控和管理专家共识》

指出，同时对感染

的家庭成员进行治疗有助于减少其根除后再次感染的机会。

影响根除的因素有很多。首先，优化抗生素及抑酸药物的选择对成功根除

十分重要，临床医师需结合本地区

对抗生素耐药性的差异以及各抑酸药物的作用强度，谨慎选择初始治疗及补救治疗的方案。其次，适当使用胃黏膜保护剂、益生菌、中药或生物膜破坏剂、抑制球形变的药物等，也可能提高根除率。疫苗的研发也是未来的研究趋势。此外，也需加强对患者的健康教育，提高患者对疾病的认知水平，从而提高依从性，降低治疗失败风险。

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