伴狼疮样表现的IgG4相关疾病

金 英 赵丽丽 焦晨峰 梁少姗 程 震

病例摘要

现病史64岁男性, 因“反复双下肢皮疹3月,血清肌酐(SCr)高10 d”入院。2019年4月患者无明显诱因出现双下肢散在出血性皮疹,无瘙痒、疼痛感,压之不褪色,3 d后自行消退。每间隔10～15 d左右皮疹再发。2019年7月皮疹再发,外院查尿蛋白 0.32 g/24h,尿隐血阴性,SCr 187 μmol/L,尿酸425 μmol/L,血红蛋白104 g/L,抗核抗体(ANA)阳性,抗双链DNA抗体(A-dsDNA)44 IU/mL,补体C3 0.267 g/L,补体C4 0.019 g/L,CT示颈部、腋窝、腹股沟多发淋巴结肿大。至国家肾脏疾病临床医学研究中心门诊就诊后加用泼尼松30 mg/d等治疗,并收治入院。病程中患者夜尿1～2次/晚,无肉眼血尿、不规则发热、腹痛、关节痛、黑便、口干、眼干、频发口腔溃疡、雷诺现象等症状。自起病以来体力略下降,精神、食欲、睡眠正常,体重下降5 kg左右,大便及尿量正常。

既往史及个人史高血压15年,最高170/100 mmHg,服用缬沙坦等血压控制在140/80 mmHg左右。吸烟史30余年,10 支/d,饮酒史30年,白酒250 ml/d,已戒酒3年。无毒物接触史。否认家族性肾脏病史及近亲婚配。

体格检查体温36.8 ℃,脉搏77次/min,呼吸 16次/min,血压 153/84 mmHg,体质量指数(BMI)22.8 kg/m2,神清、精神好,营养中等,全身皮肤、巩膜无黄染。颈部、腋窝及腹股沟可扪及多枚肿大淋巴结,较大约1 cm×2 cm,质地中等,未融合成片,可活动,无触痛(经激素治疗后1周左右淋巴结快速缩小),咽不红,扁桃体不大。心、肺、腹部未见明显异常。双下肢无水肿,双下肢可见散在紫癜样皮疹,略高于皮面,压之不褪色。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量 1.02 g/d,尿常规尿蛋白±,尿红细胞-,白细胞-,尿葡萄糖-,尿比重1.016,肾N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)7.5 U/(g·Cr),视黄醇结合蛋白3.46 mg/L,禁饮13 h尿渗量420 mOsm/(kg·H2O)。

血常规 血红蛋白 93 g/L,平均红细胞容积 92.2 fL,平均红细胞血红蛋白量 30.3 pg,网织红细胞百分数 1.02%,网织红细胞计数31×109/L,血白细胞 4.75×109/L,血小板 163×109/L,C反应蛋白6.2 mg/L,血沉 81 mm/h。

血生化 白蛋白32.30 g/L,球蛋白42.5 g/L,SCr 203.3 μmol/L,尿素氮9.1 mmol/L,尿酸451 μmol/L,谷丙转氨酶7.0 U/L,谷草转氨酶16.0 U/L,总胆固醇 2.50 mmol/L,三酰甘油1.4 mmol/L,前白蛋白 217 mg/L,葡萄糖4.13 mmol/L,乳酸脱氢酶112 U/L,电解质正常。铁6.0 μmol/L,不饱和铁结合力26.0 μmol/L,总铁结合力32.0 μmol/L。

免疫指标 ANA 1∶1 024,A-dsDNA 1∶10,补体C3 0.284 g/L,补体C4 0.022 g/L,IgG 44 g/L,IgA 1.95 g/L,IgM 1.010 g/L,IgE 272.0 IU/mL,类风湿因子(RF)89.1 IU/mL,ANA谱核小体抗体+++,余均阴性,抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体、狼疮抗凝物均阴性,PR3-ANCA、MPO-ANCA、抗GBM抗体阴性,免疫球蛋白冷沉淀(IgG、IgM)41.26 mg/L。血单特异性游离轻链κ 183 mg/L,λ 151 mg/L,κ/λ 1.21,免疫固定电泳未见明显单克隆条带。IgG4 29 600～18 400 mg/L。直接抗人球蛋白试验阳性,间接抗人球蛋白试验阴性,红细胞碎片阴性。

辅助检查

心电图 大致正常心电图。

超声检查 肾脏:左128 mm×66 mm×64 mm,右138 mm×55 mm×69 mm,双肾皮质回声正常,皮髓界限清楚,双肾体积偏大,左肾形态略饱满。心脏:室间隔厚度12 mm,左心室舒张末内径53 mm,左室壁厚度11 mm,射血分数57%;主动脉瓣轻度反流;左室舒张功能减低;肺动脉压25 mmHg。甲状腺超声未见异常。

CT 头颅:双侧侧脑室旁缺血灶;脑萎缩。胸腹部:左肺上叶、右肺上叶小结节伴钙化,纵隔、腋窝、腹股沟淋巴结肿大,轻度脂肪肝、肝内多发囊肿,胆囊壁稍增厚(图1)。

图1 胸腹部CT(2019-07-30)A:纵隔淋巴结肿大;B:腋窝淋巴结肿大;C:腹股沟淋巴结肿大;D:胆囊壁增厚

肾活检

光镜 肾小管间质重度病变,呈片状分布,间质大量浆细胞、单个核细胞、偶见中性粒细胞及酸性粒细胞浸润(图2A),髓质区间质弥漫增宽纤维化,呈席纹状改变(图2B)。8个肾小球,系膜区轻～中度增宽,毛细血管袢开放好(图2C),单个核细胞浸润1～10个/球,偶见中性粒细胞,囊壁节段增厚。PASM-Masson:肾小球未见明确嗜复红物沉积。动脉未见明确病变。肾脏病变类型及特点:肾小管间质重度病变(60%),间质大量浆细胞浸润,间质席纹状纤维化,肾小球系膜增生性病变。

免疫荧光 肾小球2个,1/2硬化球,荧光染色IgG 微量(图2D)、IgM++(图2E)、C3++(图2F)、C1q+(图2G),呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢,IgA阴性。小管基膜、间质血管壁见C3、C1q阳性。免疫组化:肾间质见IgG4阳性细胞33个/HP(图2H)。石蜡切片:荧光染色κ轻链+,λ轻链+,呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢。

电镜 1个肾小球,系膜区少量、基膜内皮下及上皮侧偶见高密度电子致密物沉积(图2I),足细胞足突融合约5%～10%,偶见内皮细胞成对,袢腔内偶见单核细胞浸润,肾小管基膜未见致密物沉积。

病理诊断IgG4相关肾小管间质性肾炎,肾小球系膜增生性病变伴免疫复合物沉积。

图2 A：肾间质较多浆细胞()浸润，偶见嗜酸性粒细胞()浸润(HE，×400)；B：肾间质席纹状纤维化()(PASM-Masson，×400)；C：肾小球病变轻微(PAS，×400)；D～G：IgG微量、IgM++、C3++、C1q+，呈颗粒状弥漫分布于肾小球系膜区及血管袢(IF，×400)；H：肾间质 IgG4 阳性细胞(IH，×400)；I：肾小球系膜区少量、基膜内皮下及上皮侧偶见高密度电子致密物沉积()(EM)

诊断分析中老年男性,多系统受累,包括下肢出血性皮疹,多发淋巴结肿大,ANA、A-dsDNA阳性,核小体抗体强阳性,补体C3、C4显著下降,轻度贫血,直接Coombs试验阳性,球蛋白升高,IgG4水平升高。肾脏方面，SCr升高,双肾体积增大,考虑急性肾损伤,尿检以小分子蛋白尿为主,肾脏受损定位于肾小管间质损伤。从原发病方面考虑,需与以下疾病鉴别。

系统性红斑狼疮 多见于育龄期女性,表现为多系统受累伴多种自身抗体阳性,皮疹性质多样,以蝶形红斑及盘状红斑为典型皮疹,亦可表现为紫癜。该患者虽流行病学特点不符,但存在ANA、A-dsDNA阳性、补体下降、自身免疫性溶血性贫血、蛋白尿等表现,似乎符合系统性红斑狼疮(SLE)诊断标准。肾活检虽可见少量IgM、C3沉积在系膜区及血管袢,电镜仅偶见电子致密物沉积。而典型狼疮性肾炎(LN)Ⅰ～Ⅵ型免疫荧光常为满堂亮表现。此外,该患者肾小球病变不明显,而是以间质性肾炎表现为主。既往文献报道,亦有部分SLE患者肾脏病理为单纯肾小管间质损伤,伴/不伴少量蛋白尿,即狼疮性间质性肾炎,但其通常伴随肾小管基膜免疫复合物或补体沉积[1]。故从肾脏病理形态学描述来看,该患者不符合典型的狼疮肾小管间质肾炎。

过敏性紫癜性肾炎 亦可为全身多系统受累,可累及皮肤、肾脏,是一种系统性的小血管炎。该患者起病时双下肢皮疹为出血性皮疹,皮疹系典型紫癜样皮疹,但无明显腹痛、黑便、关节痛等表现,肾脏病理免疫荧光无IgA沉积,故不考虑。

淋巴-浆细胞异常增生性疾病 中老年男性,体重短期内下降近5 kg,多发肿大淋巴结伴贫血,高球蛋白血症,SCr升高,需警惕淋巴瘤/Castleman病/浆细胞病等疾病。但患者贫血性质为溶血性贫血。淋巴结经30 mg/d泼尼松口服治疗后1周内明显缩小未能扪及,因此未取相关病理。随访1年,淋巴结肿大未复发。从对激素快速起效及随访情况看,基本排除此类疾病可能。患者血单特异性游离轻链比值正常,免疫固定电泳阴性,不符合浆细胞病。

冷球蛋白血症相关肾损害 可分为原发性与继发性,其中继发性病因大致分为感染、自身免疫疾病及恶性肿瘤等。该疾病主要累及皮肤、关节、神经及肾脏。临床表现可为乏力、关节痛、紫癜样皮疹,常伴高球蛋白血症、类风湿因子阳性。此患者需鉴别，但冷球蛋白检测阴性,故排除。

IgG4相关疾病(IgG4 related disease,IgG4-RD)是一种罕见的累及多系统的自身免疫性疾病。因IgG4阳性浆细胞的浸润,可致≥1个脏器/组织肿胀。突出表现为脏器肿大、淋巴结肿大和特异性组织病理改变。IgG4相关肾病(IgG4 related kidney disease,IgG4-RKD)可表现为肾小管间质性肾炎、继发膜性肾病、阻塞性肾病/肾盂积水,其中以肾小管间质性肾炎为主要表现[2-3]。该患者有下肢皮疹,多发淋巴结肿大、肾脏体积增大,高球蛋白血症,补体下降,血IgG水平升高,肾损害表现为小分子蛋白尿为主,肾脏病理为间质性肾炎,间质IgG4阳性浆细胞达33个/HP,伴典型的席纹状纤维化,符合IgG4-RKD诊断[4]。

最终诊断(1)伴狼疮样表现的IgG4-RD(累及肾脏、淋巴结、血液、皮肤):①IgG4相关性肾小管间质性肾炎、急性肾损伤2期;②自身免疫性溶血性贫血;(2)高血压病2级(很高危)。

治疗及随访诊断明确后继续予以泼尼松30 mg/d及保肾、降压等治疗。患者SCr逐渐下降，贫血改善，A-dsDNA快速转阴(图3，表1)，淋巴结缩小。2月后体重增加5 kg，核小体抗体持续阳性。长期小剂量激素维持治疗，目前泼尼松15 mg/d。

图3 随访期间血清肌酐、血红蛋白和IgG4的变化*2019年11月以后血红蛋白数据缺失，故无线条

表1 免疫学指标变化

讨 论

本例患者结合临床及实验室检查似乎满足SLE诊断标准。然而老年男性并非SLE好发人群,小分子蛋白尿为主,无镜下血尿,肾脏病理亦不符合免疫复合物介导的LN,最终临床和病理证实IgG4-RD的诊断。该患者SLE诊断是否成立?上述狼疮样表现与IgG4-RD之间的关系如何?是我们分析的重点。

首先,依据1997年美国风湿病学会关于SLE分类标准[5],支持该患者诊断主要有以下四条:ANA阳性、A-dsDNA阳性、溶血性贫血、尿蛋白定量>0.5 g/d,其中肾脏相关的诊断依据因肾活检最终证实为IgG4-RKD而显得立不住脚。而根据《2019年欧洲风湿病学组/美国风湿病学会关于SLE的评分标准》[6],该患者评分总分18分,达到SLE标准,但该计分标准注明,如果有比SLE更合理的解释,则不应计算该评分。因此,我们认为该患者更符合IgG4-RD,不宜简单套用标准归为SLE。

其次,从发病机制上来说,B淋巴细胞功能紊乱在SLE的发病过程中起到关键作用,中枢及外周耐受机制的破坏会产生自身反应性B淋巴细胞,从而导致SLE及LN。B淋巴细胞转录因子、细胞因子和B淋巴细胞-T淋巴细胞相互作用的失调可导致异常B细胞成熟和自身抗体产生[7]。而IgG4-RD被认为是自身抗原或微生物刺激导致B细胞的扩增,并在激活的T辅助细胞的帮助下,促进其向IgG4的转换,最终导致IgG4浆母细胞和浆细胞的克隆扩增[8],这两类疾病在发病机制上有一定的共性。

各种自身免疫性疾病,如干燥综合征、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、Castleman疾病等疾病均可合并IgG4升高。Terzin等[9]研究中61例系统性自身免疫性疾病中,有17例(28%)检出IgG4升高,10例为干燥综合征患者,其中2例合并桥本甲状腺炎,7例患者有SLE。Stone等[10]总结,122例SLE的患者中有17例(13.9%)IgG4水平增高。亦有ANCA相关性血管炎与IgG4升高的案例报道[11]。

IgG4-RD和SLE可并存或先后发生于同一患者。Naramala等[12]报道了1例63岁女性患者，表现为淋巴结病且伴体重减轻,嗜酸细胞升高,ANA、A-dsDNA阳性,血清蛋白及IgG4升高。A-dsDNA经10 mg/d泼尼松治疗后转阴性。最终诊断SLE,淋巴结活检协助诊断了IgG4-RD,表明SLE与IgG4-RD可共存。Arai等[13]报道1例74岁胃癌男性,有雷诺征、多关节痛、双腮腺肿大、多发淋巴结肿大。胃癌术前尿检阴性,SCr 1.38 mg/dl,ANA阳性,低补体,球蛋白高,IgG4升高,肾活检为IgG4相关肾小管间质肾炎及淋巴结活检符合IgG4相关淋巴结肿大。起初拒绝激素治疗,7月后出现发热、呼吸困难、胸闷,多浆膜腔积液,A-dsDNA阳性,符合SLE诊断。经泼尼松30 mg/d治疗后胸闷、浆膜腔积液、肾功能改善。对ANA的IgG亚型分类染色,IgG4-ANA阳性(SLE中常阴性),因此作者认为该患者为IgG4-RD进展至SLE。此外,Yamamoto等[14]报道1例58岁女性,光敏感和四肢红斑20年,2016年出现低热和疲劳,ANA、A-dsDNA阳性,补体正常,IgG升高,大量蛋白尿,IgG4升高,肾活检表现为膜性肾病,间质IgG4阳性淋巴细胞增多,符合膜性肾病合并IgG4相关间质性肾炎。但作者认为患者符合SLE诊断,膜性肾病考虑继发于SLE。并且使用激素联合吗替麦考酚酯、贝利尤单抗治疗,尿检异常改善。

IgG4-RD常伴自身抗体及补体异常。Stone等[10]总结IgG4-RD患者中ANA阳性比例为168/524(32%),低补体血症概率为80/220(36%),RF阳性概率为50/255(20%)。本中心2010—2018年确诊的17例IgG4-RD患者中,补体C3减低概率为7/17(41.1%),其中ANA阳性率为17.6%[2]。赵丽丽等[15]总结22例IgG4-RD患者临床病理特点，其中8例有低补体血症,6例为C3、C4均下降,2例为单纯C3减低。

多项个案报道IgG4-RD可合并自身免疫性溶血性贫血[16-20],激素治疗后改善。A-dsDNA阳性并非100%特异性,很多疾病如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤[21]、嗜血细胞综合征、自身免疫性淋巴细胞增生性综合征及Castleman病等均有临床表现类似狼疮的案例报道,其中A-dsDNA阳性率亦不低[22]。

此患者肾脏体积增大,小分子蛋白尿为主,小剂量激素治疗反应好,相较于男性狼疮的临床表现及预后而言,更倾向于IgG4-RD的治疗反应及预后。综合文献复习,皮疹、淋巴结肿大及实验室结果中的A-dsDNA阳性、补体下降、溶血性贫血等“狼疮样表现”均可出现在IgG4-RD。该患者临床表现类似SLE,但又有IgG4-RD的特殊性,如流行病学特点、少量蛋白尿、肾脏显著增大、肾脏病理佐证为IgG4相关肾小管间质肾炎等。因此,本例患者考虑为IgG4-RD为主要诊断。当然,IgG4-RD与SLE同为自身免疫性疾病,理论上既可共存又可转换。两者在流行病学特点、治疗反应及预后等方面均有较大差别。此案例提醒我们,A-dsDNA、IgG4等虽为标志性指标,但并非100%特异性。临床诊断不能完全依赖。当临床表现模棱两可时,尤其是存在器官肿大等受累表现,积极获得病理学证据是辅助判断的金标准。部分IgG4-RD可能合并多种自身抗体及补体异常,其与SLE的关系仍需进一步研究。