急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病危险因素及预防措施分析

任永亚，马 骁，杨 永，车 梅，李东洋，钱棋棋

（1.苏州弘慈血液病医院血液科，江苏 苏州 215128；2苏州大学附属第一医院血液科，江苏 苏州 215128）

异基因造血干细胞移植是目前临床治疗严重血液系统疾病的主要治疗方法，导致干细胞移植后患者非复发性死亡的主要原因为移植相关血栓性微血管病并发症，移植相关血栓性微血管病是干细胞移植后患者主要移植相关血栓性微血管病并发症之一[1]。对干细胞移植后患者进行急性移植物抗宿主病的预防或治疗均可能导致移植相关血栓性微血管病发生[2-3]。本研究对急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病危险因素及预防措施进行研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2017年1月－2020年12月我院收治的409例急性移植物抗宿主病患者的临床资料，根据患者是否发生移植相关血栓性微血管病分为微血管病组（25例）和非微血管病组（384例），2组患者的具体一般资料见表1。本研究获本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）急性移植物抗宿主病、移植相关血栓性微血管病诊断标准均符合《血液病诊疗指南》[4-5]相关标准者；2）临床资料完整者；3）移植成功者等。排除标准：1）合并严重感染性疾病者；2）合并自身免疫性疾病者；3）合并其他血液系统疾病者；4）合并恶性肿瘤者等。

1.3 方法及观察指标

1.3.1 急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病的单因素分析 统计急性移植物抗宿主病患者血栓性微血管病发生情况，并统计2组性别、年龄、诊断疾病、移植时状态、移植前化疗疗程、移植距离末次化疗时间、供体类型、ABO血型、干细胞来源、预处理方案、预处理是否包含全身照射（TBI）、造血干细胞移植特异性合并症指数积分[6]、急性移植物抗宿主病起始特征、急性移植物抗宿主病峰值严重程度[7]、一线治疗方案、一线治疗失败情况、二线治疗方案、一线治疗缓解后复发情况、其他移植相关血栓性微血管病并发症等情况。

1.3.2 急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病的危险因素 根据单因素结果，采用多因素Logistic回归分析急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病的危险因素。

1.4 统计学方法

使用SPSS 21.0进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，t检验。计数资料以例（%）表示，χ2检验，多组间比较采用χ2趋势检验。急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病的危险因素分析采用多因素Logistic回归分析进行。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病的单因素分析

见表1。

表1 急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病的单因素分析 例（%）

2.2 急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病的多因素Logistic回归分析

见表2。

表2 急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病的多因素Logistic回归分析

3 讨论

临床研究[8-9]结果显示，发生移植相关血栓性微血管病的急性移植物抗宿主病患者死亡率为67.00%，说明合并移植相关血栓性微血管病的急性移植物抗宿主病患者预后较差，死亡率较高。本研究结果显示，409例急性移植物抗宿主病患者移植相关血栓性微血管病发生率为6.11%，说明急性移植物抗宿主病患者移植相关血栓性微血管病发生的几率较高。严重的急性移植物抗宿主病是移植相关血栓性微血管病发生的危险因素，同时对急性移植物抗宿主病患者进行治疗也会导致移植相关血栓性微血管病发生的风险升高，说明在对急性移植物抗宿主病患者进行治疗的过程中，患者很可能已经发生移植相关血栓性微血管病，移植相关血栓性微血管病的发生会增加急性移植物抗宿主病的治疗难度[10]。因此对急性移植物抗宿主病患者移植相关血栓性微血管病的相关影响因素进行分析并提早识别，制定针对性的预防措施，对降低急性移植物抗宿主病患者移植相关血栓性微血管病的发生，改善患者预后具有重要意义。

本研究结果显示，移植60 d后发病、起始严重程度Ⅲ度及以上、一线治疗失败、二线治疗方案为钙调磷酸酶抑制剂均为急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病的独立危险因素。急性移植物抗宿主病主要发生在干细胞移植后100 d以内，在移植60 d后发病说明患者肝脏、胃肠道的慢性损伤已经较严重。研究[11]分析急性移植物抗宿主病和移植相关血栓性微血管病的关系结果显示，移植相关血栓性微血管病发生的时间距离急性移植物抗宿主病诊断的中位时间为25 d，距一线治疗失败的中位时间为15 d，提示急性移植物抗宿主病诊断或发病时间越长，患者移植相关血栓性微血管病发病的风险越高，因此在急性移植物抗宿主病发病3周左右及一线治疗失败后2周左右应对患者进行移植相关血栓性微血管病的筛查，预防或及早发现移植相关血栓性微血管病的发生。急性移植物抗宿主病相关血栓性微血管病的细胞毒性可导致内皮细胞受损，引起血管内皮细胞生长因子合成降低、活性下调甚至丧失活性，导致移植相关血栓性微血管病的发生，同时急性移植物抗宿主病还可通过抗体沉积和补体激活等机制导致组织损伤，引起血管内皮损伤，引发移植相关血栓性微血管病[12]。急性移植物抗宿主病起始严重程度Ⅲ度及以上说明患者发病较急，发病之初患者即发生较严重的血管内皮损伤，移植相关血栓性微血管病发生的风险升高。因此在患者进行干细胞移植后的100 d以内，应密切观察患者急性移植物抗宿主病的发生，同时使用效果温和的药物对患者进行预防急性移植物抗宿主病的治疗，以降低移植相关血栓性微血管病的发生。血管内皮细胞是急性移植物抗宿主病的靶细胞，一线治疗主要采用激素进行治疗，其可同时抑制血管内皮细胞的合成及前列环素、前列腺素的合成，促进血小板聚集，导致血栓发生的风险升高，因此一线治疗失败的急性移植物抗宿主病患者移植相关血栓性微血管病发生的风险升高，同时一线治疗失败的患者其体内可能存在更加剧烈的炎性因子风暴，容易导致血管内皮受损加重，进一步升高移植相关血栓性微血管病发生的风险[13]。因此对于进行一线治疗的急性移植物抗宿主病患者，在进行激素治疗前应该严格评估患者病情严重程度，根据评估结果合理控制激素的用量，降低移植相关血栓性微血管病发生的风险。钙调磷酸酶抑制剂可通过促进急性移植物抗宿主病患者血小板聚集、细胞毒性，引起患者一氧化氮、前列环素合成降低及血栓素、血栓调节蛋白、内皮素、血管性血友病因子表达上调而引起机体微血栓的形成，导致急性移植物抗宿主病患者移植相关血栓性微血管病的发生[14]。对于一线治疗失败的患者，由于患者已经具有微血栓形成的高危因素，同时机体内皮系统可能已经发生严重损伤，钙调磷酸酶抑制剂用于二线治疗时，以上因素可放大钙调磷酸酶抑制剂的副作用而导致急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病，二次打击学说也支持了此理论，二次打击认为，移植后由于HLA不匹配、无关供者等产生的一次打击使得机体处于血管内皮细胞介导的促凝状态，而钙调磷酸酶抑制剂促进血管内皮损伤，导致补体系统异常活化，进一步损伤血管内皮，形成二次打击，促进血小板聚集，体内微血栓发生，引发移植相关血栓性微血管病[15]。因此在对急性移植物抗宿主病患者使用钙调磷酸酶抑制剂进行治疗时，需要密切控制药物的用量，同时监测患者机体微血栓形成的情况，降低患者移植相关血栓性微血管病发生的风险。

综上所述，急性移植物抗宿主病患者发生移植相关血栓性微血管病的独立危险因素包括移植60 d后发病、起始严重程度Ⅲ度及以上、一线治疗失败、二线治疗方案为钙调磷酸酶抑制剂等，据此可对有以上特征的急性移植物抗宿主病患者进行针对性干预或治疗，以降低患者移植相关血栓性微血管病发生的风险。由于期间患者移植相关血栓性微血管病发病率较低，因此发生移植相关血栓性微血管病的患者病例数较少，可能对危险因素的分析产生一定影响，导致部分结果存在偏倚，因此本研究后续可进一步延长病例收集时间，扩大病例数，进一步探讨急性移植物抗宿主病患者移植相关血栓性微血管病发生的风险，提高研究结果的可靠性。