斑秃非手术治疗法的研究现状与展望

邱学军，龙俊茹，韩 亮，李卫东，赵 杰*

（1. 广东药科大学健康学院，广州 510310；2. 广东省光与健康工程技术研究中心，广州 510310）

斑秃（alopecia areata，AA），中医俗称“鬼剃头”，是一种常见的非瘢痕性脱发，通常认为可能与自身免疫、遗传、情绪紧张和内分泌等因素有关。斑秃临床主要表现为突然出现边界清楚的斑片状脱发，脱发区无瘢痕，无炎症反应。斑秃在世界范围内的发病率为0.1%～0.2%，终身患病风险为1.7%。虽然30%～50%的患者1年内可自愈，但仍有14%～25%的患者病情会不断恶化，甚至发展为全秃或普秃［1］。虽然局部皮肤和机体下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴异常已被证明是其重要的发病机制之一［2］，但是斑秃具体的发病机制仍不完全清楚，可能是一种与心理、情绪应激等密切相关的疾病，还需要进一步研究来证明这一理论。

斑秃虽不会危及生命，但对患者的外貌有较大影响，并使斑秃患者患上精神疾病的概率明显高于普通人。国内外研究表明，斑秃是仅次于银屑病的第2大心身皮肤病。结构性精神病学评估表明，1/3至3/4斑秃患者存在精神合并征［3］。本文介绍了激光、针灸和药物在斑秃治疗中的临床应用和疗效。

1 点阵激光治疗

点阵激光的概念最早出现于2003年，Manstein等［4］于2004年首先对点阵激光的临床应用作了系统的阐述和报道。点阵激光发出矩阵样排列的微小光束，作用于皮肤后，形成微小热凝带，刺激毛囊干细胞、毛囊隆突部的细胞及真皮乳头细胞，激活毛囊干细胞，使静止期和休止期的毛发重新进入生长期，从而促进毛发的再生。同时，激光能打破皮肤屏障，辅助药物经皮吸收。点阵激光有不同的波长，但都以水作为靶点，不同波长对水的吸收不同，所以产生的热效应强度也不等。一般将点阵激光分为两大类：非气化型即非剥脱型（non-ablative）点阵激光和气化型即剥脱型（ablative）点阵激光。但点阵激光也存在一定的不良反应（表1），常见的有延迟性红斑、色素沉着和皮肤敏感程度增高［5］。非剥脱型点阵激光较剥脱型点阵激光损伤小，恢复期短，但疗效也相对较弱。

表1 点阵激光对斑秃的应用进展及不良反应Tab. 1 Application progress and adverse reactions of fractional laser to AA

1.1 非剥脱型点阵激光

目前市面上主要有波长为1 565、1 550、1 540 nm等点阵激光。刘辉峰等［6-8］相继研究了1 550 nm非剥脱型点阵激光对C57BL/6小鼠毛发的生长作用，并对相同激光治疗斑秃患者的临床效果、安全性以及与醋酸曲安奈德注射液皮损内注射疗效对比进行了研究。试验中将脱毛C57BL/6小鼠以脊背为中线分为左右两部分形成自身对照，用剂量为7 mJ/cm2的1 550 nm点阵激光对治疗组进行照射，结果表明，适量剂量的1 550 nm非剥脱型点阵激光有明显促进毛发生长的作用。第1次临床试验中，36例斑秃患者以2周的间隔接受3个疗程的治疗，1 550 nm点阵激光照射治疗后有轻微红斑，且在治疗过程中脱发面积逐渐减少；第2次临床试验中，将72例患者随机平分为治疗组和试验组，研究结果表明，1 550 nm点阵激光治疗斑秃效果显著。

由于点阵激光照射能打破皮肤屏障，可辅助药物经皮肤吸收，故能与药物联合有效治疗斑秃。Bertin等［9］针对非剥脱型饵-玻璃点阵激光联合非纳雄胺和生长因子以7 mJ、3%～9%的覆盖率和120 mzt/cm2的密度进行了8次激光治疗，在所有4名患者中获得了积极的疗效。激光治疗2周后拍摄的照片显示，头发再生率和毛发密度有所改善，且没有观察到明显的副作用。Wu等［10］对1 550 nm非剥脱型点阵激光促进毛囊再生的照射参数进行了评估，研究发现，随着束流能量从10 mJ增加到35 mJ，束流密度呈下降趋势，可以在7～9 d内激活毛囊干细胞，诱导毛发再生，但是束流能量高于35 mJ容易导致毛囊产生直接热损伤。

1.2 剥脱型点阵激光

剥脱型点阵激光的作用机制是以阵列样的微束形式作用于皮肤表面，使得皮肤含水组织吸收能量后形成多个柱形结构的微损伤区（microthermalzones，MTZs），激光照射的位置产生热变性，而MTZs周围组织未受到光热作用的损伤，并通过细胞的迁移迅速修复表皮细胞，使MTZs快速痊愈［11］。Tanakol等［12］评估了25例对传统疗法无反应的慢性斑秃患者用2 940 nm铒：钇-铝石榴子石激光器治疗的反应。患者进行了3次治疗，每次间隔4～6周，数据显示，SALT评分平均百分比变化为（17.4±3.5）%。试验结果表明，2 940 nm铒：钇-铝石榴子石激光治疗方法有望成为对传统疗法无反应的患者的替代疗法。谭帅等［13］研究了30例斑秃患者单独或联合剥脱性CO2点阵激光、0.1%他克莫司软膏治疗脱发的有效性和安全性。研究结果显示，联合组（痊愈10处, 显效13处, 有效7处, 无效0处）患者皮损处治疗效果优于对照组（痊愈2处, 显效14处, 有效8处, 无效6处）。CO2点阵激光治疗后受试皮肤即刻有烧灼刺痛感，但24 h后不适感自行消退，试验结果显示，该联合法临床疗效显著, 安全性高。同年，王怀湘等［14］研究了46例斑秃患者随机单独给予5%米诺地尔酊或联合CO2激光治疗，结果显示，联合治疗效果更佳（P＜0.05），不良反应轻微，可临床推广使用。Cho等［15］则通过开展对8例斑状脱发患者的试验，研究了1 927 nm铥激光联合注射于毛囊内周的多脱氧核糖核苷酸（intra-perifollicular polydeoxyribonucleotide，PDRN）的脱发治疗效果。患者经过治疗后头发平均数量［（9.7±7.4）%，P=0.007］和平均厚度［（16.1±25.0）%，P＞0.05］出现了临床改善。进一步的统计分析表明，铥激光和注射PDRN联合治疗对头发厚度的改善（P=0.029）大于消酯和PDRN联合治疗的效果，但在头发数量方面没有明显改善（P＞0.05）。

越来越多的国内外学者的研究表明，剥脱型点阵激光不仅可以单独用于治疗斑秃，还可辅助一定的药物治疗来提高治疗效果。由于剥脱型点阵激光治疗会形成多个MTZs，治疗后应注意术后护理。

2 梅花针治疗

现代用梅花针治疗斑秃，约始于20世纪60年代。其治疗斑秃主要是通过敲击、压击等手法，对脱发部位造成刺激来改善局部的血液循环。梅花针疗法对神经中枢造成刺激，诱发中枢神经系统的神经反射，并起到疏通经络、调节脏腑功能等功效。目前，许多学者利用梅花针联合其他疗法治疗斑秃，均取得了较单一疗法更好的疗效（表2）。

表2 近年梅花针联合治疗斑秃试验数据Tab. 2 Recent experimental data of combined treatment of AA with Plum-Blossom Needle

曹日曲等［16］认为，从外治疗脱发往往可以直达病灶毛囊，因此，用中药配合梅花针局部叩刺皮损区治疗，经反复临床验证效果显著。据Tang等［17］报道，梅花针联合中药疗法已被证明是一种耐受性好的治疗皮肤病的有效方法，并且在缓解斑秃患者的抑郁症状和脱发程度方面可能比局部免疫疗法更有优势。张玲丽等［18］进行了梅花针叩刺联合米诺地尔酊治疗斑秃临床疗效观察。临床观察结果肯定了联合治疗的可行性和安全性，且对于治疗中出现的刺痛和红斑等不良反应，他们推测是由于叩刺的方法和米诺地尔酊内含的酒精成分导致的，但后续还应进一步对中、重型患者进行临床观察，为临床应用提供实践和理论支持。张贯萍［19］、刘敏怡［20］、汪文涛［21］等团队分别研究了曲安奈德、丹参点状注射和中药、针刺联合梅花针治疗斑秃的有效性与安全性，均得到了有效证明，可用于临床推广。Dai 等［22］通过综合分析得出梅花针最常见的不良反应是疼痛和红斑，其次是烧灼感和轻微疤痕，治疗后无严重不良事件发生。此外，Zhang等［23］还通过临床试验证明了梅花针与艾灸联合治疗斑秃的有效性。他们先用梅花针叩刺斑秃区，后用艾条在患处温灸，治疗斑秃患者53例，并以口服薄芝片的54例患者作为对照。3个疗程后，前者总有效率为96.2%，后者为70.4%，两组疗效差异显著具有统计学意义。Liu等［24］通过研究不同刺激量的梅花针对脱毛小鼠毛发生长的影响，观察皮肤针刺后毛发再生、毛囊变化及局部炎症因子的变化情况。研究结果表明，刺激强度轻的梅花针可以使试验小鼠毛干更厚，毛囊变大。

国内外研究表明，梅花针不仅能够有效治疗斑秃，而且能够有效降低斑秃半年复发率。但报道斑秃复发率方面的文献较少，需要更多高质量的研究进行验证。因此，后续应进行更多关于梅花针治疗斑秃的相关试验和研究，为该方法投入临床使用提供更多的数据和理论支持。

3 米诺地尔（Minoxidil，MX）治疗

米诺地尔具有扩张局部血管的作用，最早用于控制重度高血压，后来研究人员发现其有促进毛发从休止期进入生长期、加速毛发再生等作用，故应用于治疗雄激素性脱发（androgentie alopecia，AGA）和斑秃。常用的米诺地尔的质量分数为2%和5%，质量分数为5%的效果优于2%的，但不良反应也相对增加，主要不良反应为接触性皮炎和多毛症。目前米诺地尔的作用机制仍不十分清楚。近年来科研人员研究推测，可能是通过刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化，促使血管生成，增加局部血液供应给毛发生长提供更多的营养以及激活钾通道，降低细胞内钙离子浓度以减少表皮生长因子对毛发生长的抑制作用［25］。

Ming等［26］研究了米诺地尔与三磷酸腺苷之间的作用机制，结果表明，米诺地尔是通过腺苷介导刺激培养的皮肤乳头细胞产生血管内皮生长因子，对毛发生长起到促进作用，可有效治疗斑秃患者。Wambier等［27］利用回顾性研究对12例重度斑秃成人患者给予托法替尼联合米诺地尔治疗，所有患者的病情均得到了良好的改善，值得注意的是，1名患者在1年前服用托法替尼没有实现任何头发再生，但在服用等量托法替尼联合治疗的前3个月，出现了大量的头发再生现象。Rizg等［28］研究开发了一种以大蒜油（garlic oil，GO）和苹果醋（apple cider vinegar，APCV）为基础，装载米诺地尔的纳米乳，研究结果表明，MX-GO-APCV纳米乳遵循korsmeier-peppas扩散模型，得到的释放指数（n）为1.012 4，表明米诺地尔的渗透遵循Super case II运移，证明MX-GO-APCV纳米乳配方可以促进米诺地尔治疗斑秃的活性。

除了可外用，低剂量口服米诺地尔（oral minoxidil，OM）也可有效治疗脱发。Randolph等［29］发现口服小剂量米诺地尔可为外用米诺地尔依从性差的患者提供选择。他们通过分析17项研究发现，OM的耐受性良好，低剂量（＜5 mg）的OM是可接受的，不良反应少而轻微，报道最多的为多毛症。因此，米诺地尔对于治疗斑秃有较大的临床应用前景，但是仍需进一步研究其潜在的不良反应。

4 JAK抑制剂治疗

JAK-STAT信号通路是一组将细胞外信号传导至细胞内的细胞间信号通路。目前已知的JAKSTAT信号通路有4种类型（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2激酶），主要由受体、JAK激酶和STAT三部分组成。最新研究认为，斑秃是T细胞介导的针对毛囊生长期的自身免疫性炎症反应［30］，而CD8+NKG2D+T细胞产生的IFN-γ是导致斑秃发病的关键因素［31］。口服JAK抑制剂能够清除毛囊周围的CD8+T淋巴细胞，抑制T淋巴细胞增殖分化，从免疫角度治疗斑秃［30］。此外，Harel 等［32］认为，JAK抑制剂可以解除JAK-STAT信号对毛囊生长期再进入的阻止作用，激活休止期毛囊重新进入生长期。据Dillon［33］报道，JAKi作为JAK酶家族成员的拮抗剂，可抑制JAK磷酸化，从而阻断通过STAT激活的下游调控信号通路，其治疗机制如图1所示。在斑秃治疗中，该机制通过以下几种途径刺激和恢复毛发生长：1）阻断炎症介质IFN-γ和γc细胞因子的下游信号通路来终止毛囊上T细胞介导的免疫反应；2）抑制炎症T辅助细胞的产生；3）促进毛囊干细胞的激活来恢复毛囊的发育初期阶段。

图1 JAKi治疗斑秃的作用机制［33］Fig. 1 The mechanism of JAKi in treating AA ［33］

很多国外的学者对使用JAK抑制剂来治疗重度斑秃的疗效和安全性进行了研究，并取得了不错的进展。Xing等［30］研究发现，3名患者接受口服JAK1和JAK2抑制剂治疗后，在5个月内实现了近乎完全的头发再生。这表明JAK抑制剂可能是治疗斑秃的一种很有效的方式，可以为一些中、重度常规治疗无效的斑秃患者提供新的治疗方案。有试验显示，针对伴有＞40%头皮脱发的90例斑秃患者使用托法替尼治疗，77%的患者取得了临床疗效并无明显副作用［34］。一项由两个中心共同进行的开放性单臂试验使用pan-JAK抑制剂柠檬酸托法替尼治疗＞50%头皮脱发、全秃和普秃共计66例斑秃患者［35］。64%的患者对治疗有反应，但所有应答者在停药约2个月后开始再次脱发，提示患者在毛发重新长出后还需维持一段时间的治疗。一项2年期随机安慰剂对照试验使用利来替尼和布雷西替尼治疗头皮脱发≥50%的斑秃患者24周，两组均达到了SALT30［36］。其常见的不良反应有上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、痤疮和恶心等。2例布雷西替尼组患者发生严重的横纹肌溶解症，未伴有急性肾损伤，后恢复，无后遗症。其他不良反应还包括消化道不适、泌尿系统感染等。绝大多数不良反应都是暂时性的，停药后可消失，故其长期疗效和安全性还需要更多的研究来证明。截至到目前，JAK抑制剂尚未被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于斑秃治疗。

5 糖皮质激素治疗

可外用的强效糖皮质激素起到抗炎和抑制局部免疫的作用，已广泛用于治疗儿童斑秃或脱发面积小于50%的成人斑秃。辅以“封包治疗”（外用糖皮质激素软膏后，局部用塑料膜包裹），可促进药物在局部头皮的吸收，增强疗效。曹慧等［37］对90例患儿均采用卤米松治疗，其中试验组（46例）辅以“封包治疗”。试验采用回顾性研究方法，治疗3个月后试验组的有效率明显高于对照组，仅部分患儿出现轻度不良反应（局部表皮变薄、头皮以外毳毛增多、毛囊炎等）。虽然此方法可有效治疗斑秃患儿，但未改善复发率，且研究发现复发率与发病年龄小、脱发面积大及病程长等相关。2012 年《英国皮肤科医师协会斑秃指南》已将糖皮质激素局部封包治疗归入局部糖皮质激素治疗之中［38］。除了外用，还可局部注射糖皮质激素治疗斑秃。张元文等［39］将64例高加索人种斑秃患者随机均分为两组，分别给予单独曲安奈德局部注射治疗和联合梅花针治疗。治疗后第4、8和12周，治疗组的有效率分别为56.25%、71.88%和87.50%，对照组的有效率分别为28.13%、50.00%和71.88%。虽然在治疗过程中会出现短期瘀青、皮肤萎缩、色素沉着、毛囊炎等局部不良反应，但糖皮质激素法总体安全性能良好。

6 总结与展望

随着社会的发展，人们对美的追求和需要日益提升，而脱发带来的外貌影响会使患者陷入焦虑、自卑的情绪之中，极可能加大患者得心理及精神疾病的概率，严重影响患者的社交和生活质量。当前，非手术疗法在医美行业较为常见，它具有成本低、安全性高、效果比较显著等特点，且一定程度上更易被患者所接受，但应考虑个体之间存在差异性，不同个体耐受性也不完全相同。本文对各种斑秃非手术疗法可能的机制、疗效以及不良反应进行了阐述和说明，为今后进一步研究斑秃治疗提供了必要的理论支持。在后续研究中，研究人员可根据患者年龄、性别、病情严重程度等方面的不同给予特定的治疗，使治疗手段更有针对性、多样性和安全性。

越来越多的研究表明，使用点阵激光所形成的伤口为药物提供了透皮的通道，使药物能够更深入地进入真皮层，从而被更完全地吸收、利用以达到更好的疗效。因此，点阵激光法也许可成为负担不起高昂手术费用、药物治疗效果不佳等人群的替代疗法。而大部分研究显示，米诺地尔和非那雄胺等联合用药在整个治疗的效果方面要优于单一治疗。由于米诺地尔的副作用目前还未知，后续需进行更多联合治疗方面的研究，使药物发挥其最大的安全疗效。虽然点阵激光、梅花针、米诺地尔、JAK抑制剂及局部外用糖皮质激素疗法具有一定的疗效，但目前的研究普遍存在样本不够多以及缺乏治疗后的长期随访等问题，其副作用还有待跟踪。近年来，越来越多新的斑秃治疗方法不断涌现，像富血小板血浆疗法和Th1、Th2通路抑制剂等方法均取得了一定的效果，斑秃的发病机制及其在临床治疗上的应用仍有较大的研究空间。随着科学技术的飞速发展，相信更多成熟、安全、无创的斑秃非手术疗法将会被不断开发、应用。