健脾化湿方治疗非酒精性脂肪肝合并慢性腹泻*

刘晓彦，马素平，聂山文，马庆亮，尚东方，赵文霞

1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000； 2.河南中医药大学第二附属医院/河南省中医院，河南 郑州 450002

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指以肝实质细胞脂肪变性为病理特征，而无过量饮酒史，又排除其他肝病的临床综合征[1]。近年来，NAFLD发展迅速，已成为我国第一大肝病[2]。然而，该病发病机制尚不能完全阐明。研究表明，肠道菌群在其发生发展中的重要作用越来越受到重视[3-4]。NAFLD患者常易合并慢性腹泻[5]，该症状反复发作，影响患者生活质量。本课题组在临床中发现，NAFLD合并慢性腹泻患者无明显消瘦，反而常合并腹型肥胖。笔者临床采用健脾化湿方加减治疗该类患者，发现在腹泻症状改善的同时，脂肪肝和腹型肥胖也随之好转，其机理是否与干预肠道菌群有关？笔者围绕此问题开展本研究，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年6月至2021年3月河南中医药大学第一附属医院及河南省中医院脾胃肝胆病科门诊NAFLD合并慢性腹泻(脾虚湿困证)患者共90例，按照随机数字表法将患者分为试验组46例和对照组44例。试验组男32例，女14例；年龄18～64(39.61±13.38) 岁；其中超重[体质量指数(body mass index，BMI) 24.0～27.9 kg·m-2]11例，肥胖(BMI≥28.0 kg·m-2)35 例；日均大便次数3～4次39例，5～7次5例。对照组男28例，女16例；年龄19～61(39.05±10.44) 岁；其中超重12例，肥胖32例；日均大便次数3～4次38例，5～7次6例。两组患者年龄、性别、体质量、BMI、日均大便次数等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有病例均经患者本人签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准①NAFLD诊断参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》制定[1]。②慢性腹泻诊断标准为大便每日≥3次，稀便或溏便，病程12周以上[6]。

1.2.2 中医诊断标准参考《中医消化病诊疗指南》非酒精性脂肪肝脾虚湿困证诊断标准[7]。辨证标准及其依据：①主症：泄泻或便溏，形体偏胖，倦怠乏力。②次症：食欲不振，面色萎黄，恶心欲吐，舌淡苔白腻，脉细弱。具备主症中两项(泄泻必备)，加次症两项即可诊断。

1.3 病例纳入标准(自拟)①符合上述中西医诊断标准，中医分型属于脾虚湿困证；②自愿签订知情同意书；③年龄为18～65岁，男女不限。

1.4 病例排除标准(自拟)①患有病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎等其他肝脏疾病；②感染、溃疡性结肠炎等其他原因导致的慢性腹泻；③伴有严重心、肝、肾功能不全者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤同时接受其他治疗方法者。

1.5 治疗方法两组受试者均给予饮食及运动指导。①试验组：给予健脾化湿方颗粒口服，方药组成：党参24 g，茯苓24 g，白术15 g，山药15 g，薏苡仁 15 g，清半夏9 g，陈皮9 g，防风9 g，柴胡6 g，炙甘草 3 g；由四川新绿色药业有限公司提供。用法：每日1剂，分2次开水冲服。随证加减：脾虚明显、神疲食少者，加扁豆30 g，以健脾化湿；湿重化热者，症见胸脘满闷，舌苔微黄厚腻者，加泽泻15 g，以清热利湿；若脾阳虚衰，症见腹中冷痛，喜温喜按者，加桂枝8 g，以温中散寒。②对照组：给予双歧杆菌四联活菌片(商品名：思连康，杭州龙达药业生产，国药准字S20060010)，每次1.5 g(3片)，每日3次，口服。两组疗程均为4周，治疗结束后比较疗效。

1.6 观察指标①腹泻好转情况。②粪便细菌杆/球比：以无菌器皿留取患者新鲜粪便适量，直接涂抹在洁净的玻片上，涂片厚薄适宜。待自然干燥后固定，进行革兰染色，用100(物镜)×10(目镜)倍显微镜观察记录。选定有代表性视野中的部分区域作细菌分类计数，需要数100～200个细菌以求得杆菌和球菌比例。③血清谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)、三酰甘油(triglyceride，TG)、游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)等血清生化指标。④Fibroscan无创检测肝脂肪变肝脏瞬时弹性受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)。⑤BMI及腰围。

1.7 疗效判定标准参照 《中医消化病诊疗指南》[7]非酒精性脂肪肝疗效判定标准制订。显效：(1)粪便杆/球比基本正常。腹泻症状基本消失，每日大便次数≤2次，软便或成形便。(2)并满足下列条件之一：①CAP下降≥30 db·m-1；②ALT恢复正常或下降≥60%；③血脂改善达到以下任意一项：总胆固醇下降≥20%，TG下降≥40%，高密度脂蛋白胆固醇上升≥0.26 mmol·L-1。有效：(1)粪便杆/球比较治疗前改善，但未恢复正常。腹泻于4周内减轻或消失。(2)并满足下列条件之一：①20 db·m-1≤CAP值下降<30 db·m-1；②ALT下降≥30%但未复常；③血脂改善达到以下任意一项：10%≤总胆固醇下降<20%，TG下降≥20%但<40%，0.104 mmol·L-1≤高密度脂蛋白胆固醇上升<0.260 mmol·L-1。无效：粪便检测杆/球比、腹泻症状、肝脂肪变程度及血清转氨酶、血脂等变化未达有效标准者。

有效率=(显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较试验组有效率为91.3%(42/46)，对照组有效率为86.4%(38/44)，两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 例

2.2 两组患者治疗前后粪便杆/球比、每日大便次数比较治疗后，两组患者粪便杆/球比显著升高，每日大便次数显著降低(P<0.05)；且试验组每日大便次数显著少于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后粪便杆/球比、每日大便次数比较

2.3 两组患者治疗前后ALT、TG、FFA水平比较治疗后，两组患者ALT、TG、FFA水平均显著降低(P<0.05)，且试验组低于同期对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后ALT、TG、FFA水平比较

2.4 两组患者治疗前后CAP、腰围、BMI比较治疗后，两组患者CAP、腰围、BMI均显著下降(P<0.05)，且试验组CAP、腰围显著低于同期对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后CAP、腰围、BMI比较

3 讨论

NAFLD发病过程复杂且有胰岛素抵抗、氧化应激、胆汁酸代谢紊乱等多方面因素参与[8-10]。近年来，肠道菌群失调和肠-肝轴紊乱与NAFLD的密切相关性日益引起医学界重视[11]。研究显示，对于NAFLD患者而言，肠道菌群改变是体质量增加和脂肪积聚的独立危险因素[12]。肠-肝轴失调可以间接加剧肝损伤和炎症反应[13]。恢复胃肠道微生态的平衡、纠正肠-肝轴失调有望成为防治NAFLD的新方法[14]。慢性腹泻是NAFLD患者常见的临床表现，其发生正是NAFLD肠道微生态失衡(主要为肠道菌群失调)、肠-肝轴功能紊乱的反映，而纠正此紊乱状态可改善NAFLD患者慢性腹泻症状[15]。

NAFLD属中医“肝癖病”范畴，病位在肝，与脾胃密切相关。研究表明，脾虚可导致脂肪肝及肠道菌群失调的发生[16]。脂肪肝合并慢性腹泻的病因多为嗜食肥甘厚味，或肝失疏泄，脾失健运，湿聚酿痰；困遏中焦，水湿失于运化，精微失于输布，清浊不分，清气不升，浊气不降，则泄泻久作。其中脾虚湿困是病机关键，故腹泻同时易伴见肥胖、腹胀、乏力、神疲等脾虚湿困症状。健脾化湿法为全国名老中医赵文霞教授治疗慢性肝病脾虚湿困证常用治法[17]。该法以“健脾、化湿、止泻”为治则，以健脾化湿方为基础方。方中党参补中益气，健脾益肺；茯苓渗湿利水，健脾和胃，宁心安神，共为君药。白术健脾益气，燥湿利水；山药补脾养胃，生津益肺，补肾涩精，具有助消化、敛虚汗、止泄泻之功；薏苡仁清热利湿，健脾止泻，三者共为臣药。清半夏燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结；陈皮健脾理气，燥湿化痰；防风乃风药中之润剂，可升阳止泻，并可引药归于脾经，三者为佐药。柴胡疏肝理气，引药入肝经；甘草具有补脾益气，缓急止痛，调和诸药，二者为使药。全方共奏健脾化湿止泻之功。现代研究表明，健脾祛湿类中药复方可通过调控脂质代谢、改善氧化应激、纠正肠道菌群紊乱和炎症反应等机制，起到保肝、调脂等治疗脂肪肝作用[18]。

本研究显示：治疗后，试验组有效率为91.3%(42/46)，对照组有效率为86.4%(38/44)，两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组患者粪便杆/球比显著升高，每日大便次数显著降低(P<0.05)；且试验组每日大便次数显著少于对照组(P<0.05)。治疗后，两组患者ALT、TG、FFA水平均显著降低(P<0.05)，且试验组低于同期对照组(P<0.05)。治疗后，两组患者CAP、腰围、BMI均显著下降(P<0.05)，且试验组CAP、腰围显著低于同期对照组(P<0.05)。以上提示，健脾化湿方能够起到与益生菌类似的调整肠道菌群的作用，试验组在腹泻、乏力等症状好转的同时，ALT、TG、FFA、CAP水平也比对照组改善明显，说明健脾化湿方加减不但可以改善NAFLD患者慢性腹泻症状，并且可治疗脂肪肝，起到保肝降脂的作用。其作用机理可能与调节肠-肝轴紊乱、纠正肠道微生态失衡、调节肝脏脂质代谢、减轻肝细胞炎症有关。

综上，健脾化湿方治疗NAFLD合并慢性腹泻疗效显著，可改善患者临床症状、肝脂肪变程度，调节肠道菌群杆/球比水平。本研究围绕健脾化湿方对脂肪肝患者肠道菌群干预作用仅做了初步探讨，为进一步研究中药复方加减治疗NAFLD合并慢性腹泻提供了循证依据。