重型颅脑创伤救治新进展

费 舟

(空军军医大学西京医院神经外科，陕西 西安 710032)

重型颅脑创伤(severe traumatic brain injury，sTBI)致残、致死率高，其救治在国际上一直是难题。2016年美国脑创伤基金会(Brain Trauma Foundation)发布了《重型颅脑创伤治疗指南(第四版)》[1]，它以严格的循证医学标准，纳入了94项新的研究结果作为证据，提出了更为精准的诊断、治疗推荐。本文针对第四版指南涉及的部分重要问题，评述2016年指南发布后有关颅脑创伤(traumatic brain injury，TBI)诊治最新动态，以期进一步提高诊治水平。

1 第四版sTBI治疗指南以严格的循证医学标准为推荐级别

第四版sTBI治疗指南推荐级别为：①Ⅰ级，推荐源于高质量的证据样本；高质量即研究能够得出高度可信的结果，后期研究不太可能推翻结论者。②ⅡA级，推荐源于中等质量的证据样本；中等质量即研究可以得出可信结果，但后期研究有可能改变结论者。③ⅡB级和Ⅲ级，推荐源于较低质量的证据样本；低质量即证据可以反映结果，但后期研究很可能会改变结果评价或结论者。

2 sTBI后核心指标血压、颅内压、脑灌注压等研究进展迅速，并有新发现

2.1 血压

第四版指南Ⅲ级证据推荐：对于15～49岁或70岁以上的患者，收缩压(systolic blood pressure，SBP)应维持在110 mmHg或以上；对于50～69岁的患者，SBP应维持在100 mmHg或以上，提示在sTBI救治中，尤其是在院前急救和转运过程中，应避免因低血压导致的二次脑损伤，以降低病死率和改善预后。

2021年，SHIBAHASHI等[2]进行TBI伤员院前SBP与院内病死率之间相关性的多中心研究，数据来自日本创伤数据库，包括34 175名伤员，其中16 114名伤员年龄<60岁、18 061名伤员年龄≥60岁，研究提示，院前环境中SBP<110 mmHg与较高的院内病死率显著相关。SUTTIPONGKASET等[3]则研究小儿TBI后的低血压与预后不良相关关系，入选sTBI患儿10 473例，住院期间死亡2 388人(22.8%)。他们将入院SBP分为5个百分位类别，发现入院SBP<第75个百分位的患儿院内死亡风险较高，认为在定义小儿TBI的低血压时，应考虑SBP百分位数。GAITANIDIS等[4]对154 725名中至重型TBI伤员进行研究，结果提示，SBP≥110 mmHg 与TBI成人伤员(包括50～69岁患者)的院内病死率较低相关，因此应使用SBP<110 mmHg来定义所有年龄段的成年患者的低血压。谢晨阳等[5]研究表明，sTBI术中SBP标准差是患者伤后3个月预后不良的危险因素,SBP标准差越大,患者预后越差。黎冰等[6]研究认为，特重型TBI有创动脉血压监测可保障血压监测准确性、缩短患者机械通气时间、改善患者预后。

2.2 颅内压(intracranial pressure，ICP)

ICP监测是sTBI诊治的核心技术，但近期其监测价值略受质疑，在第四版指南中也属ⅡB级证据推荐：利用ICP监测信息管理sTBI患者，可以降低院内和伤后2周的病死率。ICP的阈值也属于ⅡB级证据推荐：建议对ICP>22 mmHg的患者予以治疗，因为高于此阈值与病死率增加相关。其作用属于Ⅲ级证据推荐：需综合ICP值、临床症状以及头颅CT结果，作为临床治疗决策的依据。

由于应该开始治疗的ICP阈值仍不确定，HAWRYLUK等[7]开展前瞻性观察研究，结果提示，19 mmHg的ICP阈值与患者的预后密切相关。HONDA等[8]在一项回顾性研究中分析了sTBI患者伤后7 d内所测得的71次脑血流量(cerebral blood flow，CBF)、平均通过时间、脑血容量和ICP。结果提示，在ICP值>20 mmHg时出现了脑循环障碍，而且脑循环障碍随ICP值升高而加重，表明ICP>20 mmHg应是开始积极治疗的阈值。NOURALLAH等[9]对355名未进行去骨瓣减压的中、重型TBI伤者进行ICP监测，结果显示，导致此类伤者死亡或不良预后的ICP阈值可随时间而变化，伤后第1日ICP在15～20 mmHg之间，低于以往认定的ICP阈值。去骨瓣减压术(decompressive craniectomy，DC)后是否进行ICP监测以及相应的治疗阈值目前尚有争议。SAUVIGNY等[10]回顾性分析102名DC后168 h内患者ICP临床特征与数据，发现预后良好和不良的ICP均值分别为11.5和17.5 mmHg，均小于以往认定的20 mmHg的阈值，提示对DC后患者ICP监测应考虑这些阈值。意大利神经外科学会颅脑损伤分会与意大利麻醉和神经重症学组，最近对DC后进行ICP监测的有关问题进行了研讨，在联合声明中建议在DC后进行ICP监测，以评估DC降低ICP的有效性和阈值[11]。ICP监测是儿童sTBI诊治有创测量的重要手段，但决策是否实施ICP监测，应先从影像学获得信息进行判断。KAYHANIAN等[12]研究发现，基底池容积与ICP改变显著相关，可为有创ICP监测的决策提供支撑。也有研究提示，sTBI后早期ICP与脑脊液或外周血C反应蛋白、D二聚体、血清硫氧还蛋白1、胶质纤维酸性蛋白等改变密切相关，临床可通过监测其表达，评估ICP变化情况[1316]。

2.3 脑灌注压(cerebral perfusion pressure，CPP)

第四版指南ⅡB级证据推荐：建议对sTBI患者根据指南推荐的原则行CPP监测，可降低2周病死率。CPP的阈值ⅡB级证据推荐：利于生存和良好预后的CPP目标值为60～70 mmHg。Ⅲ级证据推荐：避免通过补液或应用升压药使CPP>70 mmHg，因其可能增加成人呼吸衰竭的风险。

虽然指南建议将sTBI患者CPP维持在60～70 mmHg，但CPP可能因脑血管自动调节功能(cerebrovascular autoregulation,CA) 改变而异。目前，针对压力反应性指数(pressure reactivity index,PRx)优化的CPP(optimal cerebral perfusion pressure，CPPopt)已被认为是一种有吸引力的治疗策略[17]。我们知道，当动脉血压或CPP发生改变时，脑血管自身可通过CA保持CBF动力学稳定以满足脑组织代谢需求，预防继发性缺血或血流过度灌注引起脑损伤。sTBI多导致CA受损。由于目前尚缺乏CA监测的金标准，借PRx监测反映CA已被国内外学者广泛接受并使用[18]。PRx取值范围在-1～1，正值代表ICP与动脉血压的变化趋势相同，CA反应性降低；当PRx为1时，CA完全丧失，患者死亡率近乎100%；负值代表CA能力良好[1920]。目前多项研究表明，PRx与患者预后呈现负相关关系，并将0.25及0.05作为阈值，超过此阈值会影响患者的预后[21]。由于不同患者的CA状态并不相同，为了实现精准个体化治疗，确保正常CA，预防CA损害事件发生，进一步确定了个体化CPPopt[2223]。CPPopt为PRx与CPP的U型曲线关系图中的最小CPP值(最低点)，即在个体脑血管自动调节平稳期的中间值[24]；而△CPP则被定义为CPP偏差(△CPP=实时CPP-CPPopt)。基于以上理论，对sTBI患者实施CPPopt个体化治疗，维持CPP处于血管自动调节的动态上、下限内，则可以保证CBF，避免继发性脑损伤[25]。目前，CPPopt个体化治疗有效性的证据主要基于大量回顾性研究，其可行性和有效性的前瞻性研究正在多个临床中心进行[26]。研究提示，对sTBI患者实施标准ICP/CPP指导的治疗有助于改善患者预后[27]。而且，与标准ICP/CPP指导的治疗相比，局部脑组织氧分压和标准ICP/CPP联合指导的治疗可能更为有效。XIE等[28]比较了联合治疗与标准ICP/CPP治疗对死亡率、结果良好、ICP/CPP和住院时间的影响，结果提示，与标准ICP/CPP指导的治疗相比，局部脑组织氧分压联合ICP/CPP指导的治疗可改善长期预后，而对死亡率、ICP/CPP和住院时间没有影响。

3 围绕sTBI后关键治疗DC、亚低温治疗、高渗治疗等研究出现新证据

3.1 DC

2016年基于RESCUEicp的随机对照试验的第四版指南ⅡA级证据推荐：①对于发生弥漫性脑损伤的sTBI患者，以及伤后1 h内ICP升至20 mmHg以上、持续超过15 min、一线治疗无效的患者，双额去骨瓣手术不能改善其预后[以伤后6个月扩展格拉斯哥预后评分(Glasgow Outcome Score，GOS)分级为标准]，但可降低ICP，并缩短在重症监护室的住院天数；②推荐行额颞顶去大骨瓣开颅减压(骨瓣≥12 cm×15 cm或直径≥15 cm)，与去小骨瓣开颅减压相比，前者可显著降低sTBI患者的病死率和改善神经功能预后。

随后，国际上对近年发表的关于DC的随机对照试验DECRA和RESCUEicp结果不一致性在临床医生和研究人员内引起了争论，在世界范围内，认为有必要为TBI后DC的使用提供一般指导，并通过基于共识的方法统一尚有争议的治疗措施。

2017年9月28日至29日，世界神经外科学会联合会(WFNS)、AO/Global Neuro和NIHR全球健康神经创伤研究小组联合组织了关于DC在TBI管理中的作用的国际共识会议，讨论和投票围绕6个预先指定的主题进行：①针对伤情重、病变大的紧急DC；②针对颅内高压的延期DC；③围手术期护理；④手术技术；⑤颅骨重建；⑥中低收入国家的DC。受邀者讨论了已发表的证据和共识，使用观众参与软件对所有提议进行了匿名实时投票，要求通过盲投票，超过70%为同意阈值，提出了共识声明，确定了需要进一步研究的领域[29]。

2020年，基于DECRA和RESCUEicp两项高质量的研究，2016年第四版指南DCⅡA级证据推荐进行了更新，该更新区别于2016年版的部分是将难治性颅内高压分为早期和晚期。其ⅡA级证据推荐如下：①降低病死率和改善整体预后。推荐对晚期难治性颅内高压(伤后10 d内，经二线治疗后仍出现ICP>25 mmHg以上且持续1～12 h)行延期DC来降低病死率和改善预后；不推荐对早期难治性颅内高压(伤后72 h内，经一线治疗后仍出现1 h范围内ICP>20 mmHg且持续15 min以上)行延期DC降低病死率和改善预后(不适用于伤后早期清除损伤灶后行首次DC患者)；与小骨瓣DC相比，推荐行额颞顶大骨瓣DC(骨瓣≥12 cm×15 cm或直径≥15 cm)降低病死率和改善神经功能预后。②控制ICP。无论早期或晚期难治性颅内高压，都建议行延期DC来降低ICP和减少重症监护时间[30]。同年，刘佰运等[31]发表了《中国成人重型颅脑损伤大骨瓣开颅手术标准技术专家共识》，对DC的手术适应证和技术等进行了详尽描述。此外，针对DC，我国蔡俊红等[32]研究提示，床旁超声在sTBI DC后监测中可在一定程度上替代颅脑CT检查。扈俊华等[33]对于老年重型、特重型TBI实施DC给予支持并肯定了其有效性。

3.2 亚低温治疗

第四版指南ⅡB级证据推荐：早期(2.5 h内)、短时程(伤后48 h)不推荐采取预防性亚低温治疗以改善弥漫性脑损伤患者的预后。

根据临床使用情况，亚低温治疗可分为“预防性”亚低温(伤后早期使用，在ICP升高前)和“治疗性”亚低温(治疗顽固性ICP增高)。亚低温治疗目前饱受争议。HUANG等[34]meta分析表明，亚低温可以促进sTBI患者的长期神经功能恢复，但无助于降低病死率。TANG等[35]评价亚低温治疗对DC后颅内高压的疗效和安全性，将DC后ICP>20 mmHg的成人随机分配至标准治疗组(对照组)或低温治疗(32～35 ℃)加标准治疗组，结论认为，轻度低温可降低DC后颅内高压与患者死亡率。ZHAO等[36]研究表明，创伤后亚低温会促进TBI后挫伤灶周围神经元的芽生，机制可能与细胞因子信号转导抑制因子3水平降低有关。HIFUMI等[37]研究表明，亚低温不会使sTBI后凝血功能障碍患者的预后恶化。PRASETYO等[38]研究数据表明，亚低温治疗在72 h内下调了基质金属蛋白酶9 mRNA和蛋白水平，并提高了高危TBI患者的全面无反应性量表评分和格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale，GCS)。HUI等[39]进行了一项302例成人sTBI的前瞻性、多中心、随机、对照长期亚低温试验，将初始ICP≥25 mmHg的伤员随机分入亚低温组(34～35 ℃，5 d)或常温组(37 ℃)。预后主要指标是6个月时的GOS，次要指标包括ICP控制、并发症和实验室检查结果、ICU时间和住院时间，以及初始ICP≥30 mmHg患者6个月时的GOS。结果显示：亚低温组与常温组两组之间的预后良好率(P=0.105)和病死率(P=0.111)没有差异。在初始ICP≥30 mmHg的患者中，相对于常温组，亚低温治疗良好结果显著增加(P=0.039)，而且，长期亚低温治疗并未增加并发症的发生率。

3.3 高渗治疗

第四版指南沿用了第三版指南内容，而内容已不受新的证据标准支持：甘露醇在0.25～1.00 g/kg的剂量下可有效控制ICP升高，但应避免SBP<90 mmHg；对小脑幕切迹疝或非颅外原因导致的进行性神经功能恶化，若无ICP监测，则应限制甘露醇使用。

目前，在TBI救治中，高渗治疗属于常规基础治疗方法，选择药物的种类(甘露醇或高渗盐水)、治疗时机、机制等仍缺乏明确结论。TATRO等[40]观察输注氯化钠与甘露醇60 min后ICP下降值的差异，结果提示，234 g/L氯化钠30 mL和0.5 g/kg甘露醇相比，30、60和120 min或下一次ICP升高之前，ICP的下降没有差异。STOPA等[41]认为，高渗盐水和甘露醇似乎都可以降低ICP并改善儿童sTBI的临床结果，但无论是在治疗方法还是在结果评估方面，证据都极为薄弱。鉴于缺乏高质量数据，很难确定哪种药物更好或遵循哪种治疗方案。CHEN等[42]将高渗盐水与其他降低ICP药物的潜在范围进行比较后认为，基于有限的数据，有微弱的证据表明在急性TBI的长期管理中，高渗盐水的有效性和安全性并不优于甘露醇。2020年，COOK等[43]制定脑水肿急性期治疗指南认为，现有证据表明，高渗疗法可能有助于减少蛛网膜下腔出血、TBI、急性缺血性卒中、脑出血和肝性脑病患者的颅内高压或脑水肿，但是对神经系统预后结果似乎并无影响。MANGAT等[44]研究表明，在颅内高压合并低灌注的TBI患者中，高渗盐推注疗法似乎优于甘露醇。李兴泽等[4546]研究认为，30 g/L高渗盐水与200 mL/L甘露醇交替使用能有效降低sTBI后ICP增高。因此，总体认为，高渗治疗是目前颅脑损伤指南中控制颅内高压的主要推荐治疗方案。

可见，在TBI救治的路上，科学家们一直没有停止对真理的探索，新发现、新理论或新观点层出不穷。自20世纪90年代，我们课题组开始进行继发性脑损伤危险因素防治研究，结合基础与临床实践，自主建立并验证了TBI动态伤情监测系统，建立了专用远程数据传输和专家会诊系统，可有效实现远程监测和专家抵前救治，显著降低死亡率，使伤员有机会后送进行专科治疗[4748]。在国内专家的共同努力下，形成了相关共识[4950]。相信随着不懈的努力、科技的进步，一定会提高TBI的整体救治水平，使患者获益。