重症病人再喂养综合征与预后关系的Meta 分析

马慧颖，绳 宇，朱信雨，张培宇，张修齐，褚晓妍

中国医学科学院北京协和医学院护理学院，北京 100144

再喂养综合征（refeeding syndrome,RFS）是营养支持治疗过程中出现的严重潜在并发症，指长期饥饿或营养不良的病人，在再次喂养时出现的以低磷血症为特征的电解质代谢紊乱、体液紊乱以及多系统功能障碍甚至死亡的综合征[1-3]，多发生在开始营养治疗后72 h 内。Burger 等在第二次世界大战期间首次提出再喂养综合征这一概念[4]，尽管对其研究较多，但由于其缺乏特异性表现尚无统一定义[5],这也导致再喂养综合征尚无确切的发生率，目前报道的发生率为0～80%[6]。重症监护病房（ICU）病人多病情危急，机体消耗增加，营养不良高发，是发生再喂养综合征的高危人群[7-9]，研究显示重症病人再喂养综合征发生率为17%～52%[10]。近年来，重症病人的再喂养综合征受到越来越多学者的关注，相关研究也逐渐丰富。其中再喂养综合征对重症病人预后影响的文献数量较多，但各研究间的结论存在较大差异。因此，本研究系统评价重症病人再喂养综合征对预后的影响，以期为提高临床医护人员对再喂养综合征的认识和重视程度提供依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究对象：在ICU 接受治疗24 h以上且年龄≥18 岁的成人病人。②再喂养综合征：以低磷血症为主要表现伴或不伴血镁、血钾、血钙水平紊乱及临床症状。③主要预后指标：1 个月死亡率、住院期间死亡率、6 个月死亡率、ICU 住院时间、机械通气时间。④研究类型：队列研究。⑤文献为中文或英文。

1.1.2 排除标准 重复发表的文献；不能提取结局数据的文献；无法获取全文的文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库，检索时限为建库至2021 年6 月20 日，同时补充纳入文献的参考文献以确保获取文献的全面性。检索词采用主题词与自由词相结合的形式，通过反复预检索确定最终检索式。英文检 索 词 为：“refeeding syndrome”“refeeding”“RFS”“hypophosphatemia”“intensive care unit*”“critical care unit*”“ICU”“critically ill patients”,中 文 检 索 词为：“再喂养综合征/低磷血症”“急危重症/重症监护病房/ICU/重症”,以PubMed 为例，具体检索策略为：

#1 "intensive care unit*" OR ICU OR "critical care unit*"OR "critically ill patients"[Title/Abstract]

#2 "refeeding syndrome" OR refeeding OR RFS OR hypophosphatemia[Title/Abstract]

#3 #1 AND #2

1.3 文献筛选与资料提取 所有文献均导入EndNote X9 软件，由2 名研究者独立进行文献检索、文献筛选与资料提取。若产生分歧，则通过第3 名研究者或研究小组讨论协商解决。资料提取的内容包括作者、发表年份、地区、研究类型、样本量、再喂养综合征定义和预后指标。

1.4 纳入研究的质量评价 本研究纳入文献的质量评价采用美国卫生保健和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的纽卡斯 尔- 渥 太 华 量 表（the Newcastle - Ottawa Scale，NOS）[11]，该量表包括3 个栏目、8 个条目，分别为研究人群选择（4 个条目）、可比性（1 个条目）、暴露或结果评价（3 个条目）。NOS 采用半量化星级系统评价偏倚风险，满足标准得1 颗星，1 颗星代表1 分。评分≥7 分为高质量文献，评分4～6分为中等质量文献，评分≤3分为低质量文献。每篇文献均由2 名评价者独立评价后进行交叉审核，如有分歧，则通过协商或寻求第三方意见，直至达成共识。

1.5 统计学分析 采用RevMan 5.4 软件对资料进行统计分析。分类资料采用比值比（OR）及其95%置信区间（95%CI）表示，定量资料采用标准化均方差（SMD）及其95%CI 表示，原始研究仅提供中位数、四分位数或极差数据时采用公式[12]转化为均数、标准差后纳入统计分析。采用χ2检验进行异质性检验，P≥0.05 且I2≤50%时，表示异质性可接受，以固定效应模型进行Meta 分析；P＜0.05 且I2＞50%时，表示异质性较大，则采用随机效应模型进行Meta 分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索出相关文献2 286 篇，包括中文文献250 篇和英文文献2 036 篇，去重后获得文献1 480 篇，阅读标题和摘要后纳入文献102 篇，最后阅读全文排除不符合标准的文献，最终纳入文献11篇[13-23]，见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价 本研究共纳入2 765 例研究对象，其中，病例组711 例，对照组2 054 例，纳入文献的基本特征见表1。纳入文献的整体质量尚可，3 篇[16,18,20]为高质量研究，7 篇[13-15,17,19,21,23]为中等质量研究，1 篇[22]为低质量研究，具体评价结果见表2。

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入研究的质量评价结果 单位：分

（续表）

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 重症病人再喂养综合征与短期死亡风险的关系 纳入研究中有10 项研究[13-18,20-23]探讨了重症病人再喂养综合征与短期死亡风险（1 个月死亡风险或住院期间死亡风险）的关系，3 项[13,18,20]为前瞻性队列研究，7 项[14-17,21-23]为回顾性队列研究。分析发现，各研究间异质性较大（P=0.000 7，I2=69%），故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，病例组和对照组病人的短期死亡风险差异无统计学意义[OR=1.49，95%CI（0.99，2.25），P=0.06]，见图2。

图2 重症病人再喂养综合征与短期死亡风险关系的森林图

进一步对该结果进行亚组分析寻找异质性来源。分别以再喂养综合征定义[参照英国国立健康与临床优化研究所(NICE)指南[24]、仅考虑电解质水平、综合考虑电解质水平和症状表现]、研究类型（前瞻性或回顾性）和研究地区（欧洲、美洲、亚洲）进行亚组分析，结果显示，以指南定义的3 项研究[15-16,18]异质性相对降低，但结果与整体结果发生了方向性改变；以研究地区为依据的分组中，3 组异质性均明显降低，欧洲地区[16,20-22]和美洲地区[17,23]分析结果与整体结果一致，亚洲地区[13-15,18,21]的亚组分析结果显示再喂养综合征会增加ICU 病人短期死亡风险，具体结果见表3。

表3 重症病人再喂养综合征与短期死亡风险关系的亚组分析

2.3.2 重症病人再喂养综合征与6 个月死亡风险的关系 纳入研究中有3 项研究[15-16,20]探讨了重症病人再喂养综合征与6 个月死亡风险的关系，其中2 项[15-16]为回顾性队列研究，1 项[20]为前瞻性队列研究。结果显示，各研究间异质性中等（P=0.14，I2=50%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，病例组的长期死亡风险显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.50，95%CI（1.14，1.96），P=0.003]。

2.3.3 重症病人再喂养综合征与ICU 住院时间的关系 纳入研究中有4 项研究[15,18-19,21]探讨了重症病人再喂养综合征与ICU 住院时间的关系，包括2 项前瞻性队列研究[18-19]和2 项回顾性队列研究[15,21]，各研究间异质性中等（P=0.11，I2=49%），故采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，病例组ICU 住院时间显著长于对照组，差异有统计学意义[SMD=0.32，95%CI（0.14，0.51），P＜0.001]。

2.3.4 重症病人再喂养综合征与机械通气时间的关系 纳入研究中有5 项研究[13,16,18-19,21]探讨了重症病人再喂养综合征与机械通气时间的关系，包括3 项前瞻性队列研究[13,18-19]和2 项回顾性队列研究[16,21]。各研究间异质性较大（P＜0.001，I2=99%），采用随机效应模型合并分析，结果显示病例组机械通气时间相比对照组更长，差异有统计学意义[SMD=1.66，95%CI（0.15，3.18），P=0.03]。

进一步进行亚组分析，以再喂养综合征定义（NICE 指南定义或非指南定义）和研究类型（前瞻性和回顾性）分别进行亚组分析。结果显示，采用NICE指南定义的2 项研究[16,18]异质性显著降低[P=0.72,I2=0%],但亚组分析结果与整体分析结果发生方向性改变。以研究类型分组的亚组分析两组异质性均没有明显降低，亚组分析结果与整体分析结果发生方向性改变，具体结果见表4。

表4 重症病人再喂养综合征与机械通气时间关系的亚组分析

2.3.5 敏感性分析 以短期死亡率为结局指标进行敏感性分析，采用逐一剔除各个研究的方法进行，去除倪军喜等[13]、陈曦等[14]、Xiong 等[15]3 项研究后异质性显著降低，说明此3 项研究可能是异质性的主要来源，但整体分析结果未发生方向性改变，提示结果较稳定。

3 讨论

3.1 再喂养综合征会增加重症病人6 个月死亡风险、延长ICU 住院时间 电解质紊乱是再喂养综合征的主要症状，其中低磷血症是再喂养综合征的特征性表现。营养支持开始后，机体由分解代谢向合成代谢转变，大量碳水化合物成为主要能量来源，葡萄糖进入人体后进入糖酵解过程并形成三磷酸腺苷（ATP），该过程必须通过磷酸化来完成，这导致体内磷酸盐的大量消耗，诱发低磷血症。同时，葡萄糖的急剧增加致使胰岛素大量分泌，增加了细胞对血清磷酸盐、钾离子、镁离子、维生素（特别是硫胺素）和微量元素的吸收，从而导致电解质水平紊乱。磷酸盐对细胞膜的结构完整性至关重要，磷酸是2，3-二磷酸甘油酯的一部分，2，3-二磷酸甘油酯可促进氧从血红蛋白中分离，因此低磷血症会导致氧释放过程受阻[5,25]，导致机体各系统功能紊乱，如心血管系统（心力衰竭、心律失常）、神经肌肉系统（呼吸肌无力、咳嗽无力、痰液自净能力下降）、呼吸系统和（或）血液系统问题。这一系列反应会导致病人病情加重，治疗难度增加，延长病人ICU 住院时间，增加死亡风险，与国外研究结果[26-27]一致。同时，多项研究显示，再喂养综合征病人以老年病人居多，老年病人常具有基础疾病多、脏器储备功能差、营养支持时间久、机体恢复能力弱的特点[13,15,28-29]，这也是导致病人死亡风险增加、ICU 住院时间延长的重要原因。

目前，临床尚无治疗再喂养综合征的特异性方法。早期识别高危人群、加强电解质的监测和补充、限制初始营养摄入量成为预防再喂养综合征的重要措施。NICE 制定的指南是目前较为公认的再喂养综合征高危人群识别工具，多位国外学者使用NICE 指南标准，检验其在不同人群中的临床预测能力，结果显示，NICE 指南在54 例头颈癌病人中特异度为86.7%，灵敏度仅为33.3%；在鼻饲病人中灵敏度为76%，特异度为50%，总体识别再喂养综合征的能力较差[30-31]。目前，国内尚未检索到对其预测效能的检验研究，尽快明确我国重症病人再喂养综合征的危险因素，制定有效识别高危人群的评估工具将有利于再喂养综合征的临床防控。除早期识别高危人群外，加强喂养期间电解质的监测和限制初始营养摄入量也能有效预防再喂养综合征的发生。NICE 指南[24]建议应在喂养开始前和喂养后至少3 d 内每天监测电解质（包括血清磷酸盐、钾离子、镁离子、钙离子、钠离子）和硫胺素，及时纠正电解质和硫胺素可预防再喂养综合征的进一步恶化。对于有再喂养综合征高危风险的人群，应限制其营养制剂中的能量和蛋白质含量，增加硫胺素（维生素B1）和其他B 族维生素，以保持其电解质水平和微量元素的平衡状态。对于营养支持后出现再喂养综合征的ICU 病人，应在24～48 h 内开始低热量营养支持，在48 h 内热量摄入限制在500 kcal（1 kcal=4.18 kJ）以内（或个人热量目标的25%），再逐步每日增加25%的热量，直至达到个人标准目标热量需求。后续研究中，多位学者已证实限制性营养支持和循序渐进的喂养策略可降低再喂养综合征发生风险，改善病人预后[16,32]。

3.2 重症病人再喂养综合征与短期死亡风险和机械通气时间的关系无法得出可靠结论 Fabio 等[27]就住院病人再喂养综合征与死亡风险的关系进行了Meta分析，结果显示再喂养综合征不会增加住院病人的短期死亡风险，与本研究的整体分析结果一致。但在本研究中，由于相关研究间异质性较大[10,27]，本研究中亚组分析结果与整体分析结果存在矛盾，同时受研究数量的限制，尚无法得出重症病人再喂养综合征与短期死亡风险和机械通气时间关系的可靠结论。因此，准确分析研究间异质性来源将为未来研究提供方向和思路，现对可能的异质性来源分析如下。

3.2.1 文化环境、社会背景和种族差异增加研究间异质性 重症病人再喂养综合征与短期死亡率关系的亚组分析显示，相同地区的研究间异质性极低，这说明文化环境和种族差异可能是研究间异质性的主要来源之一。由于再喂养综合征缺乏规范的定义，且具有隐蔽性和潜在性，容易受到临床医护人员的忽视。相同地区的国家间由于地理位置毗邻、交通便捷，交流互动更加密切，医疗环境和文化背景趋于相似，对再喂养综合征的防控意识和防控力度也会互相影响。另外，不同种族人群受社会背景、生活环境和基因条件的影响，会导致再喂养综合征的发生率和临床表现有所不同，对病人预后产生的影响也有所差异。目前，相关研究多集中在各国经济较发达、医疗水平较高的大型城市和医院，仍缺乏对经济欠发达地区的调查研究，建议未来研究可进一步扩大研究范围，纳入不同种族、不同地区、不同生活条件的人群，以进一步明确再喂养综合征在不同生活条件和不同种族人群中的临床表现和对预后的影响。

3.2.2 各研究采用的再喂养综合征定义差异增加研究间异质性 尽管对再喂养综合征的研究已有多年，但由于其缺乏特异性表现尚无统一定义，这也导致当前研究使用的定义不尽相同。目前，较权威的再喂养综合征定义分别由NICE[24]和美国肠外肠内营养学会（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN）[33]提出，前者以喂养后出现的低磷血症作为诊断再喂养综合征的标准，其具体定义为：开始营养支持后出现的血磷＜0.65mmol/L或比喂养前下降＞0.16 mmol/L。后者同样以电解质紊乱作为再喂养综合征的定义标准，但其强调了除血磷之外，血清镁离子和钾离子含量的下降也应引起重视，并将可能出现的器官功能紊乱进行了说明。本次纳入研究中有3 项[15-16,18]研究采用了NICE 提出的定义，2 项[21,23]研究同样以低磷血症来定义再喂养综合征，但对低磷血症的诊断标准各不相同。3 项研究[14,17,19]考虑了血磷、血镁和血钾3 种电解质水平的下降，2 项研究[13,20]同时考虑了电解质紊乱和器官功能障碍表现。目前，再喂养综合征相关研究中，多数仍以喂养后的低磷血症作为诊断标准[34]，但各研究间对低磷血症具体的诊断标准差异较大，从0.49 mmol/L[35]到0.87 mmol/L[36-37]不等。随着研究的不断深入，越来越多的学者认为仅依靠电解质水平来定义再喂养综合征容易导致误诊和漏诊[38-39]。研究发现，使用电解质水平和症状体征同时作为再喂养综合征的定义时，再喂养综合征的发生率远低于仅依靠电解质水平定义再喂养综合征的研究[40]，出现临床症状的病人通常病情更加危重，治疗难度更大，将会导致更差的临床结局。由此可见，各研究采用的再喂养综合征定义差异极大，尽快统一再喂养综合征定义将为未来更深入的研究奠定基础。

3.2.3 各研究中研究对象的临床特征差异增加研究间异质性 在人口学特征方面，本次纳入的11 项研究中，陈曦等[14]的研究对象为老年重症病人，其他研究则针对成人重症病人。老年病人具有基础疾病多、营养状况差的特点，其机体恢复功能与中青年相比有明显差距，这些自身特点会造成其不良结局发生率更高，与其他研究有较大的异质性。在基础营养方面，各研究使用了不同的测量工具和指标对病人的营养情况进行测量：5项研究[13-16,20]采用营养风险筛查量表（NRS2002）进行评估，7 项研究[14,16-18,20,22-23]记录了病人的体质指数（BMI），2 项研究[13,22]检测了病人的清蛋白水平，1 项研究[21]未对病人喂养前的营养情况进行评估，这导致各研究中病人的基线营养情况存在差异。研究显示，高营养风险的病人往往预后较差，与低营养风险病人相比，其28 d 死亡率更高，腹痛、腹泻、呕吐等喂养不耐受症状的发生率也更高[41]，同时营养不良也是再喂养综合征的危险因素之一，故针对不同营养风险的重症病人开展研究，其研究结果会存在较大差异。另外，各研究中研究对象的营养支持方式也存在差异。Xiong等[15,18]的研究仅纳入接受全肠内营养的病人，而Meira等[17]仅纳入接受肠外营养支持的病人。肠内营养是ICU 病人首选营养治疗方案，其在维持肠道功能和调节菌群平衡等方面优于肠外营养。大量研究证实，肠内营养较肠外营养能显著减少感染，节省医疗费用，降低病死率[41-42]。因此，不同营养方式的病人临床预后会存在差异，增大了研究间的异质性。受研究数量的限制，本研究未根据纳入人群的临床特征进行亚组分析，未来仍需要更多的原始研究为明确再喂养综合征对重症病人预后的影响提供丰富的临床证据。

4 本研究的局限性

本研究的局限性在于：①纳入研究多为回顾性研究，受病历资料影响较大，无法排除混杂因素的影响，偏倚风险较高；②纳入研究多为单中心研究，样本量较少，无法代表整体水平；③受再喂养综合征定义、研究类型、种族文化等因素的影响，各研究间异质性较大，且研究数量有限，诸多亚组分析无法实现，使分析结果不够全面完整，Meta 分析结果仍需进一步验证。

5 小结

基于现有证据，再喂养综合征会增加重症病人6 个月死亡风险，导致重症病人ICU 住院时间延长，对重症病人短期死亡风险和机械通气时间是否存在影响尚无法得出可靠结论。因此，临床应重视对于再喂养综合征的早期识别和防控，以改善重症病人的临床预后。但目前该领域内研究异质性较大，原始研究数量也比较有限，未来亟须统一再喂养综合征定义，进一步丰富研究人群，扩大研究范围，规范研究方法，开展多层次、多中心的高质量研究进一步充实相关证据，以期明确重症病人再喂养综合征与预后的关系。