低分子肝素抗凝在连续肾脏替代治疗中的应用效果

孙菲菲，吉 挺

淮安市第一人民医院，江苏 223399

连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy,CRRT）是每天连续24 h 或接近24 h 的一种长时间、连续性用于替代受损肾脏功能的血液净化疗法。目前，CRRT 在早已不局限于肾脏替代治疗重症病人，其指证越来越广泛，包括清除炎症介质、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性中毒等[1]。CRRT 实际上是一种体外循环治疗，病人体位、管路是否贴壁、导管使用时间、导管内血栓形成、导管受压扭曲均可导致管路不畅，而导管内血栓形成是导致导管不畅的主要原因，必须应用抗凝剂以防止血液在体外循环时发生凝固，这是血液透析顺利进行的必要保证[2]。如果抗凝不能得到妥善处理，可能威胁病人的生命[3]。如抗凝不当，频繁更换滤器会使病人实际治疗时间缩短，增加住院时间、住院费用，增加病人痛苦和护理人员的工作时间。肝素是CRRT 治疗中最常用的抗凝剂[4]。但肝素也存在不容忽视的缺点，如过敏、增加出血风险、肝肾功能损害、长期使用可导致骨质疏松和血脂异常等[5]，其中肝素诱导的血小板减少尤其值得关注[6-7]。动物实验表明，低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）与肝素比具有半衰期长、抗凝作用强和持续的抗血栓形成等优点，不易引起出血，剂量合适能达到非常好的抗凝效果[8]。还有研究发现，生理盐水冲洗也可以延长滤器的使用寿命[9]。因此，抗凝剂的种类和剂量选择非常关键。然而，临床上危重症病人往往存在不同程度的凝血功能障碍或血小板减少，有潜在出血风险，为了进一步评价各种抗凝剂的效果及安全性，本研究采用不同抗凝方案进行对照研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2014 年10 月—2017 年10 月在南京医科大学附属淮安第一医院住院的病人，所有入选病人均签署知情同意书。纳入标准：重症监护病房（intensive care unit,ICU）住 院，年 龄18～80 岁；有CRRT 治疗指证；存在一定程度的凝血功能障碍，符合Swartz 提出的高危出血风险标准[10]，即凝血酶原时间（prothrombin time，PT）＞14 s，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）为40～90 s，血小板（platelet，PLT）为50×109/L～100×109/L（凝血指标的正常值PT 12～14 s，APTT 28～40 s，PLT 100×109/L～300×109/L）。排除标准：弥散性血管内凝血；严重活动性出血；其他血液系统疾病；低分子肝素过敏；不能顺利完成CRRT 治疗。将病人分为生理盐水冲洗组（NS 组）、正常剂量低分子肝素组（LMWH 组）、低剂量低分子肝素组（Low-LMWH组），应用计算机随机数字发生器将入选的98 例病人分配至各组，其中NS 组33 例，LMWH 组31 例，Low-LMWH 组34 例。

1.2 抗凝方法 所有病人均采用Seldinger 技术从股静脉置入单针双腔导管，应用Prismaflex（瑞典Gambro Lundia AB 公司）血液透析机、Prismaflex M100 AN69HF 滤器、CVVHDF 模式，置换液稀释方式选用前稀释+后稀释。置换液为东南大学附属中大医院配方，包含生理盐水2 000 mL、注射用水500 mL、50%葡萄糖注射液10 mL、25%硫酸镁注射液3 mL、5%碳酸氢钠注射液125 mL、10%氯化钾注射液7 mL，根据血钾浓度调整置换液中氯化钾用量，血液流速150～200 mL/min，置 换 液 量2 000～4 500 mL/h，设 置CRRT 参数时将滤过分数控制在20%以下。

1.2.1 NS 组 采用2 000 mL 0.9%氯化钠溶液加入5 000 U 肝素预冲管路并浸泡10 min。后用500 mL 0.9%氯化钠溶液冲洗管路，确保连接病人时无肝素液进入病人体内，在滤器前通过侧路连接0.9%氯化钠溶液，使用200 mL 0.9%氯化钠溶液每小时冲洗管路和滤管。在原有超滤基础上增加250 mL/h，以去除冲管额外增加的液体量。

1.2.2 LMWH 组 负荷剂量15～20 IU/kg，维持量7.5～10.0 IU/（kg·h），每隔6 h 监测1 次血常规、凝血功能指标。

1.2.3 Low-LMWH 组 负荷剂量10～15 IU/kg，维持量2.5～5.0 IU/（kg·h），监测方法同LMWH 组。

1.3 护理干预

1.3.1 做好安全性监测 治疗过程中每小时监测动静脉压力以及跨膜压，发现管路有血凝块、透析器颜色变深或变黑时，要及时处理，必要时更换透析器。同时，要密切监测病人生命体征的变化，临床上常在上机时、上机15 min、上机30 min 监测生命体征，随后每小时监测记录1 次生命体征，包括心率、呼吸、血压、体温、废液、中心静脉压等的变化。遵医嘱严密监测治疗前后APTT 及PLT,注意观察治疗后24 h 有无出血等并发症的发生。

1.3.2 出凝血的观察 密切观察血滤器运作情况，保持血流量充足、血循环线路通畅，并根据凝血评判标准记录血滤器及管路凝血情况。观察病人全身是否存在出血情况，如皮下黏膜、牙龈、大便、小便颜色及颅内等部位有无出血征象，密切监测意识、瞳孔等的变化。

1.3.3 心理护理 大多数病人对抗凝治疗存在负性情绪，如紧张、不安、害怕等。护理人员要向病人介绍有关抗凝治疗的相关知识，如抗凝的作用、机制、注意事项等，说明抗凝治疗的重要性，从而帮助病人减轻心理负担。另外，可以用成功案例鼓励病人树立信心，提升其依从性与配合度，从而更好地接受治疗。

1.4 观察指标 监测并统计PT、APTT、PLT、滤器跨膜压（TMP）、滤器寿命、护理人员平均每小时管理机器时间、出血（如皮肤黏膜淤血、穿刺点渗血、消化道出血、气道出血）人数。凝血判断标准[11]：0 级表示无凝血或数条纤维凝血，Ⅰ级表示血滤器少部分纤维凝血，Ⅱ级表示血滤器半数以上纤维凝血，Ⅲ级表示血滤器大部分纤维凝血或需要更换滤器。滤器寿命以凝血达到Ⅱ级以上且TMP 升高至300 mmHg（报警阈值，1 mmHg=0.133 kPa）界定。

1.5 统计学方法 应用Microsoft Excel 录入数据并建立数据库，SPSS 19.0 进行统计分析。定量资料采用Shapiro-Wilk 法进行正态性分布检验。对多次采样的资料采用一般线性模型的多重度量进行比较，组间效应根据最小显著差异法（LSD）-t法进行多重比较。具备方差同质性（P＞0.20）的资料用单因素方差分析进行多重比较。不具备方差同质性的资料行非参数检验，用Kruskal-Wallis 法行两两比较。出血发生率比较采用加权后的χ2检验及Bonferroni 法校正。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组病人PT 的多重比较（见表1）

表1 3 组病人PT 的多重比较（±s） 单位：s

组1 NS 组95%CI P LMWH 组Low-LMWH 组组2 LMWH 组Low-LMWH 组NS 组Low-LMWH 组NS 组LMWH 组PT-3.635±0.441-0.494±0.433 3.635±0.441 3.141±0.438 0.494±0.433-3.141±0.438下限-4.505-1.349 2.765 2.276-0.360-4.006上限-2.765 0.360 4.505 4.006 1.349-2.276＜0.001 0.255＜0.001＜0.001 0.255＜0.001

2.2 3 组病人APTT 的多重比较 主体间效应检验结果显示，不同抗凝组间的APTT 差别无统计学意义（P=0.755），无须对APTT 不同抗凝组间进一步多重比较。

2.3 3 组病人PLT 的多重比较（见表2）

表2 3 组病人PLT 的多重比较（±s） 单位：×109/L

表2 3 组病人PLT 的多重比较（±s） 单位：×109/L

组1 NS 组95%CI P LMWH 组Low-LMWH 组组2 LMWH 组Low-LMWH 组NS 组Low-LMWH 组NS 组LMWH 组PLT 14.350±2.092 1.880±2.055-14.350±2.092-12.470±2.080-1.880±2.055 12.470±2.080下限10.220-2.180-18.480-16.580-5.940 8.360上限18.480 5.940-10.220-8.360 2.180 16.580＜0.001 0.361＜0.001＜0.001 0.361＜0.001

2.4 3 组病人TMP 的多重比较（见表3）

表3 3 组病人TMP 的多重比较（±s） 单位：mmHg

表3 3 组病人TMP 的多重比较（±s） 单位：mmHg

组1 NS 组95%CI P LMWH 组Low-LMWH 组组2 LMWH 组Low-LMWH 组NS 组Low-LMWH 组NS 组LMWH 组TMP 54.683±3.269 50.063±3.212-54.683±3.269-4.620±3.251-50.063±3.212 4.620±3.251下限48.228 43.722-61.138-11.039-56.404-1.798上限61.138 56.404-48.228 1.798-43.722 11.039＜0.001＜0.001＜0.001 0.157＜0.001 0.157

2.5 3 组病人滤器寿命的多重比较 方差同质性检验显示，P=0.545，3 组具备方差同质性。3 组病人滤器寿命的单因素方差分析多重比较结果见表4、图1。

图1 滤器寿命生存曲线

表4 3 组病人滤器寿命的多重比较（±s） 单位：h

表4 3 组病人滤器寿命的多重比较（±s） 单位：h

组1 NS 组95% CI P LMWH 组Low-LMWH 组组2 LMWH 组Low-LMWH 组NS 组Low-LMWH 组NS 组LMWH 组滤器寿命-13.630±2.119-15.432±2.082 13.630±2.119-1.802±2.108 15.432±2.082 1.802±2.108下限-17.814-19.543 9.445-5.963 11.321-2.359上限-9.445-11.321 17.814 2.359 19.543 5.963＜0.001＜0.001＜0.001 0.394＜0.001 0.394

2.6 3 组护理人员平均每小时管理时间的多重比较 对各组护理人员平均每小时管理时间进行比较发现，方差同质性检验显示P＜0.001，经对数变换后，方差仍不具有同质性，故行非参数检验，使用Kruskal-Wallis 法进行成对比较。结果见表5、表6。

表5 3 组护理人员平均每小时管理时间 单位：min

表6 3 组护理人员平均每小时管理时间的多重比较（±s） 单位：min

表6 3 组护理人员平均每小时管理时间的多重比较（±s） 单位：min

组1 LMWH 组LMWH 组Low-LMWH 组组2 Low-LMWH 组NS 组NS 组每小时管理时间-2.320±10.552 32.157±10.611 29.836±10.424 P 0.996 0.015 0.025

2.7 3 组病人出血率的多重比较 NS 组出血1 例，LMWH 组 出 血4 例，Low-LMWH 组 出 血2 例。经 过加权处理，对3 组出血率进行两两比较。因本例中需要进行3 次两两比较，校正后的检验水准应当为α=0.05/3=0.017。结果显示各组间发生率差异均无统计学意义，见表7。

表7 3 组病人出血率的多重比较

3 讨论

CRRT 抗凝方案一直以来都是临床关注的一个焦点性问题，目前临床上还没有一种抗凝方案适用于所有病人，因此对CRRT 的抗凝研究显得十分必要[12]。肝素是CRRT 中最常使用的抗凝剂，但肝素的出血风险为4%～25%[13-14]。

生理盐水冲洗滤器主要应用于存在高危出血风险的病人。Sanz 等[9]认为，生理盐水冲洗能够稀释血液，降低血液的黏稠度，防止血小板聚集，而且便于肉眼观察滤器和管路凝血状况，所以能延长滤器使用寿命。Amitrano 等[15]报道，凝血功能障碍有利于延长CRRT过程中的滤器使用寿命。而Agarwal 等[16]指出，伴有凝血功能障碍的肝功能异常病人，生理盐水冲洗并不能延长滤器使用寿命。在实际临床治疗中，也发现即使对凝血功能异常或血小板降低的病人应用生理盐水冲洗，滤器的凝血发生非常频繁，给治疗带来很大困扰。本研究中，单纯生理盐水冲洗的病人进行CRRT时，与其他抗凝组比较，凝血发生更早，出现明显的滤器寿命下降，也符合上述观点。其原因可能与下列因素有关：首先，生理盐水冲洗方法并不能影响病人的凝血功能；其次，生理盐水冲洗的方法虽短时间降低了通过滤器内血液的黏稠度，但是体内会增加一部分多余的生理盐水，对于额外增加的生理盐水需要通过体外循环超滤的方式将这部分液体移出，也就要求每小时机器的脱水量增加，间接使TMP 增高。生理盐水抗凝虽然不增加出血和内环境紊乱的额外风险，但以牺牲滤器寿命为代价，增加了治疗成本。

低分子肝素与肝素相比有更多潜在的优点：通过减少与血浆蛋白、血小板及内皮结合的可能性提高生物相容性，减少肝素并发症发生率；低分子肝素药物动力性更容易被了解；不会刺激血浆脂肪酶活性，从而减少出血发生；与肝素相比，透析效果更有效，此过程中操作方面更便捷[17]。低分子肝素通过抑制凝血因子Xa 起到抗凝作用，而对其他凝血因子及凝血酶影响较小，在确保抗凝的同时可以进一步降低出血的风险[18]。ICU 危重症病人常伴有严重凝血功能障碍和大量血小板的消耗，呈高危出血状态，即使应用低分子肝素，仍然面临出血风险。在本研究中，针对这部分病人，尝试使用低于正常剂量的低分子肝素进行抗凝，发现方法相比生理盐水、普通剂量的肝素有很多优点。在安全性方面，Low-LMWH 组与NS 组有同样的结果，并不增加延长PT 和降低PLT 的风险。从实际发生出血的例数来看，3 组之间出血风险差异无统计学意义，但也可能是因为样本量太小导致出血例数过少，影响了结果的可靠性。抗凝效果方面，作为对照的NS 组在首个5 hTMP 上升速度明显快于另2 组。低剂量低分子肝素的抗凝效果并不差于低分子肝素组，通过对滤器寿命的比较和绘制生存曲线也体现出上述结论。在易用性上，Low-LMWH 组和LMWH 组相对NS 组需要护理人员耗费更多的管理时间，主要体现在药物剂量的调整和监控方面，但是，Low-LMWH组和LMWH组花费的医务人员管理时间差异无统计学意义。需要注意的是本研究病例数相对不足，确切结论需要由大规模、多中心随机对照试验来进一步验证。

4 小结

在高危出血风险病人的CRRT 抗凝的方案中，应用小剂量低分子肝素方案进行抗凝，与普通剂量肝素相比，可以避免进一步延长PT 和降低血小板，可能对预防出血有一定意义。小剂量低分子肝素在不增加出血风险的基础上，能达到与普通剂量低分子肝素同样的效果，优于生理盐水抗凝的效果，增加滤器的使用寿命。在有出血风险的病人行CRRT 治疗时，可以在密切监测凝血功能和血小板的基础上，应用低剂量低分子肝素抗凝。