14例副肿瘤性周围神经病临床特征分析

刘 举，潘佳丽，杨晓艳，魏芷桦，陈 敏，刘洪波 (郑州大学第一附属医院神经内科，河南 郑州 450052)

副肿瘤性神经综合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)是一种恶性肿瘤相关的免疫介导的神经系统疾病[1]。经典PNS包括脑脊髓炎、边缘性脑炎、亚急性小脑变性、感觉神经病、慢性肠梗阻、Lambert-Eaton肌无力综合征等[2]。其中，感觉神经病为副肿瘤性周围神经病(paraneoplastic peripheral neuropathy，PPN)最常见的类型[3]。PPN诊断需要合理排除感染、代谢、中毒、退行性、转移性、医源性、自身免疫性疾病等其他非副肿瘤性原因，而上述大多数疾病比PNS更为常见。最近的一项流行病学研究显示约300例恶性肿瘤患者中才有1例出现PNS[4]。因而，在对PPN诊断过程中易出现一些漏诊、误诊、过度诊断等情况，导致治疗不当。此外，由于不断发现新的PNS抗体以及不断明确抗体肿瘤关联程度，促使PNS诊断标准得以更新。本文基于2021年最新的PNS诊断标准，回顾性分析PPN患者的临床资料，探讨其临床特征以指导临床诊疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入郑州大学第一附属医院2015年1月至2021年6月收治的PPN患者。入组标准：1)符合2021年PNS诊断标准(表1)[2]；2)以周围神经病变为主要表现。排除标准：1)其他临床表型PNS患者；2)感染、代谢、中毒等其他病因所致周围神经病变；3)临床资料记录不完整者。2021年诊断标准基于PNS-Care评分系统，提出了3个诊断水平(确诊、很可能和可能PNS)，综合考虑了高或中风险临床表型、高或中风险抗体和恶性肿瘤3个层面[2]。

表1 PNS诊断标准

1.2 研究方法详细记录纳入患者性别、发病年龄、临床表现、PNS抗体、合并肿瘤、肌电图、脑脊液、风湿免疫等检查结果。

2 结果

2.1 诊断分层共纳入14例PPN患者， 5例为高风险临床表型(3分)，9例为中风险表型(2分)，均存在高风险抗体(3分)，8例合并恶性肿瘤(4分)。因而，8例诊断为确诊PNS(2例10分，6例9分)，3例诊断为很可能的PNS(6分)，3例诊断为可能的PNS(5分)。见表2。

2.2 一般情况男9例，女5例，发病年龄37～71(55.9±11.3)岁，发病至确诊时间1～24(7.0±8.0)个月，病程4～76(41.4±20.8)个月。见表2。

2.3 主要临床症状及表型5例为感觉神经病，9例为感觉运动神经病，均亚急性或慢性起病。9例表现为四肢麻木无力，3例表现为四肢麻木，2例表现为双下肢麻木，5例出现躯干或肢体疼痛，2例出现言语不清、吞咽困难、声音嘶哑等延髓麻痹症状，1例伴便秘、尿频自主神经症状。见表2。

2.4 血清PNS抗体筛查5例抗Hu抗体阳性，1例抗Hu、GD1a及GM2抗体多重阳性，1例抗Hu、CV2(CRMP5)抗体双阳性，1例抗Hu、SOX1抗体双阳性，3例抗Amphiphsin抗体阳性，2例抗Yo(PCA1)阳性，1例抗CV2(CRMP5)阳性。见表2。

2.5 合并肿瘤情况活检证实，病例1、2、3、4、7等5例于周围神经病诊治过程中发现小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，病例6因下腹部包块查出SCLC并腹腔转移，同时伴有肢体麻木无力，病例5于3 a前发现B淋巴母细胞淋巴瘤，2 a前行造血干细胞移植术；病例8于2 a前发现乳腺癌，并行手术治疗。余6例中，5例随访时间27～71个月，未发现肿瘤，1例失访。见表2。

表2 14例PPN患者的临床特征

2.6 神经电生理学检查情况肌电图示：5例为感觉神经病变，9例为感觉运动神经病变；8例以轴突损害为主，6例以脱髓鞘病变为主。

2.7 实验室检查及脑脊液检查情况脑脊液白细胞数为(4.3±4.6)×106个/L，蛋白量为(627.8±204.1)mg/L，病例8脑脊液OB阳性(Ⅱ型)。病例1神经元特异性烯醇化酶32.8 μg/L，抗核抗体(ANA)1：320；病例4 ANA 1：100；病例5 ANA 1：320，抗Ro52抗体强阳性，抗中性粒细胞细胞质抗体弱阳性；其余患者肿瘤标志物、结缔组织病全套、免疫固定电泳、糖化血红蛋白、甲状腺功能等检查均未见明显异常。

2.8 治疗和预后8例明确合并肿瘤者：6例接受化疗，1例免疫抑制治疗，1例激素冲击治疗，其中病例1、2、3、4、6、7接受了化疗，病例5给予免疫抑制治疗，病例8给予激素冲击治疗，且均给予营养神经及对症治疗。经治疗后，病例1、2分别于发病4 a和2 a后死于SCLC，病例3失访，病例5经营养神经对症治疗及病例6经化疗后肢体麻木无力症状明显缓解，病例4经化疗后症状无缓解，目前需推车才能行走，病例7肢体麻木无力加重，且出现了脑转移。6例未明确合并肿瘤者：均给予营养神经及对症支持治疗，病例10失访，病例11、12、13基本恢复正常或症状明显缓解，病例9因球麻痹症状，营养不良，病情逐渐加重死亡，病例14肢体麻木无力症状无缓解，且出现小脑萎缩和痴呆表现。14例患者中，2例失访，3例死亡，4例无缓解或加重，5例缓解。

3 讨论

既往研究[4]表明，PNS发病率为0.89/10万人年，有逐年上升趋势，而PNS的患病率为4.37 / 10万，其中8%的PNS患者为PPN，次于边缘性脑炎(31%)、小脑变性(28%)和脑脊髓炎(20%)。本研究纳入患者依据2021年最新的PNS诊断标准诊断[2]。2004年国际专家小组曾确定了一套PNS诊断标准，并广泛应用于临床和研究[5]。随着PNS的研究进展，既往诊断标准部分已经过时，比如典型或不典型综合征不合并肿瘤时特征性抗体阳性即可确诊，而2021年诊断标准中确诊PNS(评分≥8)包括同时存在高或中风险表型、高或中风险抗体以及恶性肿瘤[2]。新标准使PNS诊断更加确定，为临床及基础研究提供更为可靠资料。

本研究纳入PPN患者男性居多，中老年占绝大多数，最近的一项研究表明PNS中位年龄为68(26～90)岁[4]，两者基本一致。也有文献[6]报道抗Hu抗体阳性PNS患者中75%为男性。本研究中感觉神经病约占1/3，感觉运动神经病约占2/3，亚急性或慢性起病，可伴有颅神经和自主神经症状。感觉神经病为PNS经典副肿瘤综合征或高风险表型，而感觉运动神经病类型为非经典综合征或中风险表型[2, 5]。PPN以感觉神经病最为常见，是指由背根神经节感觉神经元受累引起的一种表型，可伴有运动症状[7]。本研究中所有患者均存在感觉神经损害，多数以轴突损害为主。感觉神经病的诊断(不管病因如何)也需遵循一定标准[8]。有研究[9-10]表明，感觉神经病肌电图表现是感觉神经动作电位的严重和弥漫性改变、轴突损害为主或混合型轴突和脱髓鞘损害。此外，本研究中患者脑脊液常规基本正常，脑脊液蛋白量轻度增高，可呈现蛋白细胞分离现象，容易误诊为急性格林-巴利综合症或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，若疗效不佳，需进行PNS抗体筛查。

本研究中抗Hu抗体阳性者最多，其次是抗Amphiphysin抗体、抗Yo抗体、抗CV2阳性。既往研究[6, 11-12]表明，感觉神经病最常见的是抗Hu抗体，其次是抗CV2和抗amphiphysin抗体。抗Hu抗体被称为抗神经核抗体1型(ANNA-1)，于1985年首次被描述，以2例患者的姓氏的首字母命名，2004年由Graus等[5]归类为PNS特征性抗体。抗Hu抗体阳性者以SCLC患者居多(>85%)[6]。本研究中8例恶性肿瘤患者均抗Hu抗体阳性，6例患SCLC，1例患乳腺癌，1例患淋巴瘤。抗Hu抗体的致病机制目前仍不清楚，通常被认为不直接致病，T细胞介导的细胞免疫才是PNS致病机制[13]。

不同于抗Hu抗体，既往研究[9]表明抗CV2抗体可导致轴突和脱髓鞘混合型损害的感觉运动神经病，并且约50%抗CV2抗体阳性者可出现小脑性共济失调等表现。与之一致，病例14除了感觉运动神经病之外，还伴有进展性小脑性共济失调及认知功能减退。此外，有研究[14]报道，抗Yo抗体见于感觉神经病，抗Amphiphysin抗体可导致感觉运动神经病[15]，然而，本研究结果显示抗Yo、Amphiphysin抗体可导致感觉神经病或感觉运动神经病，需扩大样本量总结。抗amphiphysin、Yo、 CV2抗体阳性者随访2 a以上均未发现肿瘤，需继续随访。

此外，3例患者出现多重抗神经元抗体阳性。病例7血清抗Hu抗体阳性，同时抗GD1a、GM2抗体阳性，脑脊液蛋白轻度增高，病程4月，表现为双下肢持续性麻木疼痛，存在SCLC，临床表型为高风险临床综合征，综合考虑为确诊PNS。神经节苷脂抗体在PNS发病机制中的作用尚不明确，需进一步阐明[16]。另外，1例抗Hu、CV2抗体阳性，1例抗Hu、SOX1抗体阳性。既往研究[17-18]表明联合检测血清肿瘤标志物或非血清淀粉样蛋白A联合肿瘤标志物检测能显著提高肺癌辅助诊断的敏感性和阳性率，同样，以上3例多重抗体阳性患者均合并恶性肿瘤(SCLC或乳腺癌)，提示多种抗体并存对肿瘤的预警监测、早期发现意义重大，涉及的病理机制也更加复杂。

纳入患者8例合并恶性肿瘤，以SCLC为主，其余6例随访2 a以上均未发现肿瘤。有研究[4]表明PNS最常见的原发性肿瘤是SCLC(17%)和乳腺癌(16%)，其次是淋巴瘤(12%)。本研究结果提示PPN中合并SCLC比例较PNS要更高一些。PNS的症状通常出现在发现恶性肿瘤之前。恶性肿瘤是最新诊断标准确诊PNS的必要条件，不合并恶性肿瘤者仅诊断为可能或很可能，非确诊PPN有助于肿瘤早期诊断和治疗，是降低死亡率和复发率的关键所在。

在治疗方面，有研究[19]报道，感觉神经病的治疗窗口期不超过2～3个月。一些研究[20]尝试了免疫调节或免疫抑制剂治疗，包括大剂量激素冲击治疗、血浆置换、环磷酰胺、利妥昔单抗等。其中一些研究表明轻微改善或稳定，但总体而言，无肯定结论，只提供Ⅳ类证据[21]。一项大样本抗hu抗体阳性患者的回顾性研究[6]表明，肿瘤早期治疗是唯一与神经功能稳定显著相关的因素。此外，神经病理性疼痛等对症治疗不可忽视[22]。

总之，由于恶性肿瘤和周围神经病变均比较常见，两者可能在很多患者偶然并存，PNS抗体非PNS充分条件，在临床实践或科研中，需要采用更为严格的2021年PNS诊断标准。本研究中PPN患者表现为感觉神经病或感觉运动神经病，以抗Hu抗体阳性者和SCLC最多见，可采用免疫抑制剂治疗，早期治疗原发肿瘤，少数可缓解症状，但总体预后不佳。