血管钙化相关研究的文献计量学及可视化分析

王心意，鞠建庆，徐浩

血管钙化（VC）是以钙磷复合物形式存在的矿物质沉积，在年龄＞75岁的人群中广泛分布，且在慢性肾脏疾病及冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者中更为普遍和严重[1]。研究显示，在左主干或三支病变人群中，钙化比例高达50.6%～54.2%[2]。血管钙化是动脉粥样硬化、高血压、慢性肾脏病（CKD）、血管损伤、糖尿病血管病变和衰老等普遍存在的共同病理变化，显著增加了心血管事件的发生[3]，被认为是导致原发病病情恶化、死亡率增加的高危因素之一[4]。

Web of Science核心合集数据库（SCI-E论文）作为美国科学信息研究所（ISI）创办出版的引文数据库，代表了自然科学研究最前沿。本研究以Web of Science核心合集数据库为基础，借助于文献计量分析软件Citespace V.5.7.R1，对2005～2020年血管钙化研究进行可视化分析，有利于科研人员准确把握该领域的研究热点与前沿。

1 资料和方法

1.1 来源和策略检索Web of Science核心合集数据库。检索策略：Topic=“vascular calcification”，索引=SCI-EXPANDED，时间跨度=2005～2020年（截止至2020年8月），文献类型为Article，排除综述、摘要、会议论文等。共检索到4351篇文献，被引频次共计44 629次。

1.2 研究方法将Web of Science核心合集数据库检索的文献，每条文献数据下载以全纪录与引用参考文献的纯文本格式进行保存，再将全纪录与引用参考文献纯文本信息导入CiteSpace V.5.7.R1分析软件。

2 结果

2.1 年发文量分析2005～2020年，有关血管钙化的研究文献量总体呈现上升趋势。自2013～2019年每年发文量均在300篇以上，2020年截至8月已发文217篇。根据血管钙化研究文献的年发文量绘制了文献年度线形图，见图1。

图1 2005～2020年的血管钙化研究的年发文量分析

2.2 学科分布情况4351篇文献均明确标注学科类别，共涉及25个学科。载文量前10名的学科见表1。载文量前3名的学科分别为泌尿肾脏学、周围血管疾病、心脏心血管系统。

表1 排名前10血管钙化SCI论文学科分布

2.3 作者分布与作者共被引在CiteSpace得到节点数为756、连线数为1086的作者合作关系图谱，见图2。作者共现分析显示，频次居前5的作者：Cees Vermeer（49次），Ziad A. Massy（49次），Leon J Schurgers（45次），Juergen Floege（30次），Mario Cozzolino（28次）。中心度居前5为：Leon J Schurgers（0.09），Geoffrey A. Block（0.07），Markus Ketteler（0.06），Catherine M. Shanahan（0.06），Cecilia M. Giachelli（0.04）。法国巴黎大学医学院Ambroise Paré医院肾病科的Ziad A. Massy和法国亚眠大学医院药理学系和临床研究系的Sophie Liabeuf合作密切，二人合作论文数量达59篇，涉及血管钙化领域的达21篇，主要研究CKD、2型糖尿病、类风湿关节炎与血管钙化。

图2 作者合作图谱

在CiteSpace得到节点数为996、连线数为3603的作者共被引图谱，见图3。被引频次居前5的作者为：Ge'rard M. London（919次），Sharon M. Moe（871次），Geoffrey A. Block（771次），Walter G. Goodman（657次），Shuichi Jono（643次）。中心度居前5的为Su-Li Cheng（0.08），Jian-Hua Qiao（0.05），Carlos Iribarren（0.04），Yin Tintut（0.04），Diane Proudfoot（0.04）。综合分析Ge'rard M. London，Sharon M. Moe，Su-Li Cheng等学者具有重要的影响力。法国F.H.Manhes医院的Ge'rard M. London主攻CKD与血管硬化、高血压、心血管事件的关系等方面。美国印第安纳波利斯大学医学院肾内科的Sharon M. Moe在慢性肾脏疾病-矿物质骨疾病（CKDMBD）与肠道菌群、磷酸盐、甲状旁腺抑制剂等方面做了诸多基础研究。德克萨斯大学西南医学中心内分泌科的Su-Li Cheng在心血管钙化机制通路、炎症、成骨调节等方面有一定研究。

图3 作者共被引图谱

2.4 发文国家（地区）分析血管钙化国家/地区共现图谱见图4。发文量最高的是美国，1276篇；第二为中国大陆，568篇；第三是日本，399篇。中心度排名最高的是美国（0.33），第二为英国（0.26），第三是比利时（0.19），表2。

图4 国家/地区共现图谱

2.5 发文机构分析血管钙化研究机构共现图谱见图5。发文量最高的是加利福尼亚大学洛杉矶分校，发文量为92；第二是哈佛大学，发文量为86；第三是华盛顿大学，发文两位79。中心度排名最高的是加利福尼亚大学洛杉矶分校和埃默里大学，中心度均为0.14；第三是马斯特里赫特大学，中心度0.12，表2。

表2 血管钙化研究国家/地区、研究机构前10位

图5 机构共现图谱

2.6 出版物分析血管钙化研究发文期刊共现图谱见图6。排名最高的杂志是Circulation，引用次数为2807次；第二位是Kidney Int，引用次数为2650；排名第三是J Am Soc Nephrol，引用次数为2418次。第四至十名期刊见表3。

图6 期刊共被引图谱

中心度排名最高的杂志是Circulation，中心度为0.29；第二个是Kidney Int，中心度为0.24；第三是Nephrol Dial Transpl，中心度为0.18。第四至十名见表3。

表3 血管钙化研究期刊前10位

2.7 文献被引情况分析血管钙化研究文献共被引情况见图7。中心度节点表示网络节点文献的标志性意义和枢纽连接作用，它起到了为那些无法直接连接的节点或聚类做中介者的作用，具有控制另两个引用文献之间的交互能力，处于重要地位。∑值（Sigma值）基于中心性和突现性计算得到，中心度和突现性越高的节点，其Sigma值也越高，表示结构上和引文变化中都非常重要。血管钙化研究重要被引文献前10位见表4。

表4 血管钙化重要被引文献前10位

图7 文献共被引图谱

2.8 热点与前沿分析经过关键词合并与去重后，在CiteSpace得到节点数为706、连线数为4230的血管钙化研究关键词共现图谱，见图8。高频词汇前5名分别是：血管钙化、慢性肾病、动脉粥样硬化、心血管疾病、死亡率。中心度前5名分别是：糖尿病、动脉、动脉粥样硬化斑块、巨噬细胞、动脉粥样硬化病变。Sigma值＞1的重点词汇中，前5位分别是：光束计算机断层扫描、C反应蛋白、全因死亡率、动脉、冠状动脉。

图8 关键词共现图谱

聚类分析结果显示出目前血管钙化的研究热点分布。第一类是血管平滑肌细胞；第二类是继发性甲状旁腺功能亢进；第三类是18氟化钠；第四类是血液透析患者；第五类是椎体骨折；第六类是动脉壁沉积物；第七类是维生素K。

运用CiteSpace对关键词进行突发性（Burst）检测，以确定该领域研究前沿。具体算法为统计该领域关键词的词汇出现频率及词汇的增长率来确定研究前沿的热点词汇和正在兴起理论趋势和新主题，对突发词的检测见图9。观察其时间变化可发现血管钙化研究近5年可大致分为3个阶段：第一阶段是2005～2007年，骨病，C反应蛋白，老年妇女，心脏钙化，慢性肾功能衰竭，甲状旁腺功能亢进症，肾性骨营养不良，骨形态发生蛋白2（BMP-2）；第二阶段是2007～2013年，预防，配体，心血管保护，钙质沉着，骨化三醇，骨吸收，阶段性疾病，尿毒症大鼠，胎球蛋白a水平仪，转录因子，调节蛋白质；第三阶段是2013～2020年，间充质干细胞，循环硬化素。

图9 前21位引用量最大的突现词

3 讨论

CiteSpace是由美国德雷塞尔大学陈超美博士使用JAVA语言开发的可应用于科学文献的可视化分析的软件，通过对某一研究领域大量文献资料的共现和共被引分析，可用于分析和预测该领域的研究前沿和发展趋势[5]。

本研究结果发现，从文献数量来看，血管钙化研究属于医学比较热门的领域，发文量逐年增多。研究学科涉及泌尿肾脏学、周围血管疾病、心脏心血管系统等，其中泌尿肾脏学最多。血管钙化是指羟磷灰石矿物质沉积于血管系统的病理过程，临床多见于动脉粥样硬化的斑块、糖尿病、衰老及慢性肾功能衰竭、尿毒症的血管及心脏瓣膜[6]。CKD患者易发生血管钙化，在CKD3-5期非透析患者中，血管钙化发生率为79%[7]。流行病学资料显示，冠状动脉钙化随年龄增加而增加，在40～49岁人群中的发生率为50%，60～69岁人群中的发生率为80%[8]。从高产国家和地区来看，美国处于领先地位，其次是中国和日本。美国和欧洲的大学机构和研究所表现较为突出，包含加利福尼亚大学、哈佛大学、马斯特里赫特大学等，中国的北京大学也占有一席之地。从作者来看，高产作者Ziad A. Massy主要研究血管钙化机制以及抑制剂等方向，Cees Vermeer关注于维生素K、血液透析和血管钙化。他们在血管钙化领域研究较为活跃，具有一定的影响力。被引次最高的学者是法国F.H.Manhes医院的Ge'rard M. London，他于2003年发表的论文《Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality》[9]是最重要的被引文献，研究了终末期肾脏疾病中的动脉中膜钙化对全因和心血管死亡率的影响，结果发现非阻塞性动脉介质钙化（AMC）是血液透析患者全因和心血管死亡率的有力预后标志物，与经典的动脉粥样硬化因素无关。Mei Y. Speer等[10]于2009年发表的《Smooth muscle cells give rise to osteochondrogenic precursors and chondrocytes in calcifying arteries》论文也占重要地位，研究了平滑肌细胞分化参与血管钙化过程的机制，为目前的假设提供了依据，其观点被广泛认可。刊载的期刊主要包括Circulation、Kidney Int、Nephrol Dial Transpl、Circ Res等，均为相关领域的前沿杂志，可见血管钙化研究领域的关注度和研究质量较高。

结合关键词的频率、中心性和Sigma值，以及聚类分析结果综合分析，目前的研究热点主要集中在血管钙化机制、药物研发、疾病检查诊断等。血管钙化发生于大动脉和中动脉管壁的内膜和中膜，发生于血管内膜者，称血管内膜性钙化，与动脉粥样硬化相关；另一种钙化发生于血管中膜，称为血管中膜性钙化，是独立于动脉粥样硬化的病变，主要发生于衰老、糖尿病和尿毒症等病理状态下的血管[11]。血管钙化形成过程是一个与骨发育相似的、主动调节的生物学过程[12]。其发生机制复杂，涉及多种机制与信号通路，如细胞自噬与凋亡[13]、Wnt/β-catenin信号通路激活[14]、内质网应激等[15]。目前还没有临床公认的治疗方法来减少血管钙化。血液透析并不能减缓CKD-血管钙化进程，肾脏移植对血管钙化的作用也存在争议[16]。有研究发现，钙通道阻滞剂、雌激素、维生素K、HMG CoA 还原酶抑制剂、血管活性因子等可能具有减缓血管钙化进展的作用[6]，但仍需更多有力的证据。传统检测钙化的方法主要是CT，但CT不能反映斑块钙化的实际活动过程，也不能有效检测代表斑块易损性的点状钙化[17]。新兴的18F-NaF PET/CT成像检测被部分学者认为是临床无创检测不稳定动脉粥样斑块点状钙化的方法[18]。

突现词是一段时间内出现频次或使用频率较多的词，它能探测某一学科领域发展趋势和突变点，在一定程度上可揭示具有潜在价值的研究方向[19]。通过突现词的时间变化可发现，近几年集中在循环硬化素和间充质干细胞。研究发现在慢性血液透析患者中，循环硬化素水平和腹主动脉钙化相关[20]。在一项对接受肾脏移植的患者进行血管活检的研究中，Qureshi等[21]发现循环硬化素水平与血管钙化有关。但目前硬化素促进血管钙化的机制尚不明确，预测未来将会有更多相关研究。间充质干细胞是指骨髓中能够产生间充质组织的多能细胞[22]，它们具有干细胞特征，包括自我更新和克隆形成能力[23]。在炎症或特定刺激激活后，骨髓间充质干细胞可能会分化为成骨细胞，从而激活钙化。Kramann等[24]发现，血管外膜中的间充质干细胞通过向内皮层和中层转移而触发血管钙化，由此展开了减轻血管钙化的新型相关治疗靶标研究，包括Gli1+细胞等。Yokote等[25]研究发现，CKD大鼠模型中，自体脂肪源性间充质干细胞（ASC）移植可抑制肾脏损害并抑制血管钙化进展，提示自体ASC移植是预防CKD和血管钙化进展的新方法。可以预测相关研究方向在目前乃至后几年都将成为研究热点之一。

综上，本研究运用Citespace软件对血管钙化研究的规律以可视化知识图谱的形式进行展示，有利于科研人员更直观地掌握研究现状、研究趋势、研究前沿与热点，为更好地进行相关的研究提供参考。