急性重症胆管炎的影响因素分析及风险预测评分模型的建立与评价

向泓宇， 党 政， 许树林， 牛 刚， 李月胜， 缪佰纹， 庞耀平， 范瑞芳， 秦建伟

1 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院 肝胆外科， 兰州 730000； 2 西北民族大学医学部， 兰州 730000

急性胆管炎是临床常见的急腹症之一，急性胆管炎一般起病急、进展迅速，如不进行及时有效的干预，病情可快速发展为脓毒症，甚至出现脓毒性休克或死亡[1-4]。近年来随着加速康复外科与精准医疗理念的发展，对患者实施精准、个体化的诊疗可有效降低医疗成本、提高医疗效率、改善患者预后，其中临床预测/诊断模型的构建为精准、个体化的诊疗提供了可能[5-6]。本研究将通过对急性胆管炎患者的临床资料进行统计学分析，找出急性重症胆管炎的独立危险因素与保护因素并构建风险预测评分模型，旨在早期发现急性重症胆管炎的高危患者，为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究对2016年1月—2021年7月中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院肝胆外科急性胆管炎患者的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：(1)满足2018东京指南[2]中急性胆管炎诊断标准；(2)临床资料完善患者；(3)年龄≥18岁。排除标准：(1)合并其他感染性疾病患者；(2)合并呼吸系统、泌尿系统慢性疾病，以及慢性肝炎、恶性肿瘤患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分组 依据2018东京指南[2]把急性胆管炎严重程度作为结局变量，将入组患者分为非重症胆管炎组(轻症急性胆管炎、中症急性胆管炎)与重症急性胆管炎组。

1.2.2 研究变量 收集两组患者一般资料，包括年龄、性别、入院体温、平均动脉压、BMI、既往病史等。实验室指标均在患者入院后6 h内检测，包括WBC、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数/淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比、TBil、DBil、IBil、AST、ALT、Alb、前白蛋白、ALP、中性粒细胞百分比等。影像学资料包括胆总管直径、是否多发结石等。

2 结果

2.1 一般资料 共收集381例急性胆管炎患者，其中非重症胆管炎患者273例，重症胆管炎患者108例。两组患者一般资料比较，年龄、入院体温、有无高血压、有无腹部手术史、有无贫血的差异均有统计学意义(P值均<0.05)；而性别、BMI、平均动脉压、有无冠心病、有无糖尿病的差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 实验室指标及影像学资料的单因素分析 非重症组与重症组患者实验室指标及影像学资料比较，WBC、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比、中性粒细胞百分比、中性粒细胞计数/淋巴细胞计数、血小板计数/淋巴细胞计数、TBil、DBil、IBil、ALP、Alb、前白蛋白、胆总管直径是否≥1.5 cm的差异均有统计学意义(P值均<0.05)；而AST、ALT、是否多发结石的差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。

2.3 模型的构建与拟合 依据应变量(结局变量)事件数(EPV)方法及各项指标的临床意义，最终选取年龄、腹部手术史、胆总管直径、中性粒细胞计数/淋巴细胞计数、TBil、高血压、Alb、中性粒细胞百分比、ALP、WBC作为预测因子。以是否为重症胆管炎为结局变量(0=否，1=是)，将上述预测因子行logistic回归分析(向后步进法)，结果显示TBil、中性粒细胞百分比、年龄为独立危险因素，Alb为保护因素。将上述独立危险因素与保护因素再次纳入logistic回归进行模型拟合，得到logistic回归方程：P=-10.023+0.051×年龄+0.014×TBil-0.139×Alb+0.120×中性粒细胞百分比(表3)。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 两组实验室指标及影像学资料的比较Table 2 Comparison of laboratory and imaging data between the two groups

表3 重症胆管炎患者多因素logistic回归分析结果Table 3 Results of multivariate logistic regression analysis in patients with severe cholangitis

2.4 模型诊断与评价

2.4.1 强影响点分析 对回归模型行强影响点分析，结果提示Cook距离均小于1，说明建模数据中没有对模型参数估计有很强影响的数据点(图1)。

图1 强影响点分析Figure 1 Analysis of strong influence points

2.4.2 多重共线性检验 计算回归模型所有独立危险因素与保护因素的方差扩大因子(variance inflation factor，VIF)，结果年龄(VIF=1.175)、TBil(VIF=1.127)、Alb(VIF=1.26)、中性粒细胞百分比(VIF=1.012)所有指标VIF值均小于5，说明各变量间不存在多重共线性。

2.4.3 评价模型区分度 绘制ROC曲线，并得到ROC曲线下面积(AUC)为0.925(95%CI：0.897～0.952)，说明模型有良好的区分能力，其最佳截断值为0.245(特异度=0.817，灵敏度=0.935)(图2)。

图2 急性重症胆管炎风险预测模型的ROC曲线Figure 2 ROC curve of the risk prediction model for acutesevere cholangitis

2.4.4 评价模型的预测精度 绘制模型的校准曲线，可见校准曲线近似为一条对角线，即预测概率近似等于实际概率，并计算出Brier值=0.098，说明模型有较好的预测能力(图3)。

2.4.5 模型的临床可用性评价 对模型行临床决策曲线分析，通过比较3种不同的决策曲线发现，在阈概率为0.1～0.9内，预测模型的决策曲线均高于2条极端曲线，即预测模型的净收益更高。说明通过使用预测模型识别相应风险人群并对其进行临床干预能获得更好的临床收益(图4)。

图3 急性重症胆管炎风险预测模型的校准曲线Figure 3 Calibration curve of the risk prediction model foracute severe cholangitis

注：None，表示对所有患者均不进行临床干预的决策曲线；All，表示对所有患者均进行临床干预的决策曲线。

2.5 内部验证 使用加强Bootstrap法对原始数据进行100次有放回的重抽样，得到100个与原始模型样本量相等的数据集作为内部验证集。利用上述数据集进行模型的构建与拟合，得到100个不同的预测模型，并计算模型表现(AUC、Brier值)。将原始开发数据分别代入上述模型，再次计算模型表现。分别计算内部验证集模型表现与原始开发数据集模型表现的差值，得到高估值，求高估值的均值，得到高估值调整值(AUC高估值调整值=0.009 7；Brier值高估值调整值=-0.008 5)。用原始模型的模型表现-高估值调整值，得到内部验证后的模型表现(AUC内部验证=0.915；Brier值内部验证=0.106)，并绘制内部验证后的校准曲线(图5)。综上可见内部验证后模型的区分度与校准度仍有良好表现。

图5 急性重症胆管炎风险预测模型内部验证后的校准曲线Figure 5 Calibration curve after internal verification of the risk prediction model for acute severe cholangitis

2.6 模型的表现 根据不同的应用情况，本研究构建了3种不同的模型表现形式，分别为网页计算器、列线图与评分系统。网页计算器(https://riskpredictionmodel.shinyapps.io/pfmx123456/?_ga=2.57437224.362975390.1636945096-44674223.1636945096)可在线上对受试者进行风险预测，结果快速而精确。列线图(图6)可脱离网络限制对受试者进行风险预测，但预测结果存在误差。最后，本研究通过参考Framingham风险评分模式，构建评分表(表4)，对受试者各项临床指标进行评分，并根据总分对患者进行风险分层，其中得分≤11分为低风险人群，得分12～14分为中风险人群，得分>14分为高风险人群。通过评分表可快速判断受试者的风险类别，对临床的诊疗提供了一定的参考。

3 讨论

近年来，随着抗生素的广泛使用，细菌的耐药性及多重耐药菌的检出率不断增高，急性胆道感染的诊疗日趋复杂[1]。一项5454例患者的多中心回顾性研究[7]发现，依据2013东京指南诊断及严重程度分级标准，Ⅲ级、Ⅱ级、Ⅰ级胆管炎患者30 d病死率分别为5.1%、2.6%、1.2%，病死率随着疾病的严重程度显著升高。早期识别重症胆管炎的风险因素对于降低病死率具有积极意义。本研究通过对381例急性胆管炎患者的临床资料进行回顾性分析，结果表明TBil(OR=1.014)、中性粒细胞百分比(OR=1.128)、年龄(OR=1.053)为独立危险因素，Alb(OR=0.871)为保护因素。

有学者[8-9]提出炎性细胞因子可致高胆红素血症。由于急性胆管炎患者大多合并胆道梗阻，因此机械梗阻与炎症可共同导致胆红素升高。Yildiz等[10]通过构建急性化脓性胆管炎死亡预测的简化评分系统，发现TBil≥118 μmol/L在预测病死率上具有统计学意义。Schwed等[11]也在一项多中心回顾性研究中指出，TBil>171 μmol/L为急性胆管炎患者不良结局的独立危险因素。本研究表明，TBil每增加1 μmol/L，重症胆管炎的发生风险将在此基础上增加1.4%，与上述研究结果相似。

中性粒细胞是参与急性和某些慢性炎症的主要细胞类型[12]。一项回顾性研究[13]指出，中性粒细胞百分比>90%是急性重症胆管炎患者的死亡风险因素。也有动物实验[14]显示，急性梗阻性胆管炎模型中有大量中性粒细胞聚集于肝血窦，肝血窦内中性粒细胞的募集可能介导肝窦内皮细胞损伤，这被认为是出现器官功能衰竭的关键和初始事件。本研究结果也提示中性粒细胞百分比值越高，重症胆管炎的发生风险越大，是重症胆管炎发生的重要影响因素。

表4 急性重症胆管炎风险预测评分表Table 4 Table of risk prediction score of acute severe cholangitis

图6 急性重症胆管炎风险预测模型列线图Figure 6 Nomogram of the risk prediction model for acute severe cholangitis

老年患者免疫力下降且合并多种基础疾病，病情往往迅速恶化，甚至导致死亡[15-16]。有研究[17-18]发现高龄是急性化脓性胆管炎的独立危险因素，并且脓毒症的发生与年龄呈正相关。这与本研究结论一致。

在严重感染时，由于分解代谢和毛细血管通透性的增加可致Alb水平降低。此外严重感染后常出现缺血、缺氧和氧化损伤，而Alb是氧化应激反应的主要细胞外靶点[19]。多项研究[19-21]发现，低蛋白血症是脓毒症患者不良预后的影响因素。也有学者提出Alb<30 g/dL是急性胆管炎患者住院死亡的重要风险预测因子，这与Schneider等[22]、Gravito-Soares等[23]研究结论相似。本研究则发现Alb为重症胆管炎的保护因素，其水平越低重症胆管炎的发生概率越大。

本研究通过联合早期多项临床指标，构建了一个预测急性重症胆管炎的模型，并且通过构建网页计算器、列线图与评分系统，对模型进行了可视化呈现。在目前的研究中鲜有运用网页计算器对疾病的发生进行风险预测，网页计算器相对于传统的评分模型能快速精确的预测疾病的发生风险，为操作者提供了便利。同时该模型具有良好的区分度(AUC=0.925，95%CI：0.897～0.952)、校准度与临床价值，可对急性重症胆管炎患者进行有效的识别与预测。本研究的局限性主要在于为回顾性研究及单中心参与，同时由于某些临床指标缺失的原因，样本删失较多而致整体样本量相对较少，且未进行外部验证评估模型的泛化性。期望后期通过多中心、前瞻性、大样本研究对模型进行优化，并通过外部验证评估模型的泛化能力。总之，希望通过构建风险预测评分模型，帮助临床医师早期识别高危患者，为后续的诊疗提供一定的参考，积极改善患者的预后。

伦理学声明：本研究方案于2021年3月10日经由中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院伦理委员会审批，批号：2021KYLL039，患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：向泓宇、秦建伟负责课题设计，资料分析，撰写论文；党政、许树林、牛刚、李月胜、缪佰纹、庞耀平、范瑞芳参与收集数据，修改论文；秦建伟负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。