IL-6联合终末期肝病模型评分对HBV相关慢加急性肝衰竭预后的预测价值

王 艳， 徐 英， 孙 蔚， 陈 丽， 甘建和， 顾 静

苏州大学附属第一医院 感染科， 江苏 苏州 215006

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基础上，由各种诱因引起的以急性黄疸加深、凝血功能障碍为表现的临床综合征，可合并肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭[1]。其中，HBV再激活是亚太地区ACLF的主要诱因[2]。HBV-ACLF患者预后差，90 d病死率>50%，内科保守治疗疗效欠佳，肝移植是目前唯一有效的治疗手段[3]。早期发现并积极采取有效的干预措施可使ACLF患者的部分肝损伤逆转，并一定程度上降低病死率。终末期肝病模型(MELD)评分是临床应用最广泛的肝病预后评估模型，具有较高的特异度，但敏感度有限[4]。因此，亟需筛选出更为准确的生物学指标来提高MELD评分在ACLF预后中的预测价值。

全身炎症反应被认为是ACLF发生的标志，此外，炎症反应在ACLF发病机制中发挥重要作用，并影响其预后[5-6]。研究[7]表明，ACLF患者WBC、血清C反应蛋白(CRP)水平较非ACLF患者显著升高。IL-6作为一种促炎细胞因子，是感染防御的重要诱导因子，可比CRP更早检测到，也更敏感[8]。研究[9]显示，相较于HBV-ACLF患者，HBV-ACLF患者血清IL-6水平明显升高。在终末期肝病患者中，IL-6水平与患者90 d和1年病死率相关；其对预后的预测价值与MELD或MELD- Na评分相当[10]。本研究旨在探讨IL-6联合MELD评分对HBV-ACLF短期预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2015年1月—2018年12月在本院住院治疗的HBV-ACLF患者的临床资料。HBV-ACLF的诊断符合《肝衰竭诊疗指南(2018版)》[1]。排除标准：(1)HBV以外其他病因所致的肝衰竭，如自身免疫性、酒精性、药物性、遗传代谢性及其他不明原因；(2)有肝脏或其他脏器恶性肿瘤患者；(3)妊娠期女性；(4)入院前6个月使用免疫抑制剂治疗者。随访90 d，根据预后分为存活组和死亡组，其中死亡组包括住院期间病情无好转死亡、病情恶化自动出院放弃医学治疗及转为肝移植者。

1.2 研究方法 记录患者入院时的基线资料，包括年龄、性别、合并基础疾病等；入院24 h内的化验指标：WBC、PLT、红细胞压积(Hct)、TBil、ALT、AST、Alb、血清肌酐(SCr)、PT、国际标准化比值(INR)、HBV DNA等。MELD评分=9.6×ln[肌酐(mg/dL)]+3.8×ln[TBil(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+6.4×病因(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)[1]。所有患者予重症监护、内科综合治疗，积极处理各种并发症，记录患者90 d的生存情况。

1.3 IL-6检测 留取患者第2日空腹血标本，-4 ℃低温离心机下2000 r/min离心10 min，收集血清立即储存于-80 ℃冰箱，检测前提前取出置于室温下复融。使用ELISA法检测IL-6水平，试剂盒购于Biolegend公司，根据试剂盒说明书配置相应浓度的试剂，严格按照说明书实验步骤进行检测。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入HBV-ACLF患者86例，其中死亡组50例，存活组36例。死亡组男32例，女18例，平均年龄(50.76±11.26)岁；存活组男28例，女8例，平均年龄(53.52±12.36)岁，两组性别、年龄统计无统计学意义(P值均>0.05)。两组Hct、PLT、TBil、PT、INR、HBV DNA、IL-6、MELD评分差异有统计学意义(P值均<0.05)；WBC、ALT、AST、Alb、SCr差异无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 相关性分析 IL-6与其他变量行Pearson相关性分析，结果显示，IL-6与TBil(r=0.579，P<0.001)、PT(r=0.681，P<0.001)呈正相关(图1、2)。

2.3 HBV-ACLF患者预后的相关危险因素 单因素logistic回归分析结果显示， Hct(P=0.024)、PLT(P<0.001)、TBil(P<0.001)、PT(P<0.001)、INR(P<0.001)、

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

图1 IL-6与TBil相关性分析

图2 IL-6与PT相关性分析

表2 HBV-ACLF患者预后相关因素分析Table 2 Analysis of prognosis-associated factors in HBV-ACLF patients

HBV DNA(P=0.013)、IL-6(P<0.001)、MELD评分(P=0.001)与HBV-ACLF患者预后相关。进一步多因素logistic分析结果显示，IL-6(P=0.007)、MELD评分(P<0.001)是HBV-ACLF患者90 d死亡的独立预测因子(表2)。

2.4 IL-6对HBV-ACLF预后的预测价值 通过R语言绘制IL-6、MELD评分、IL-6联合MELD评分模型的ROC曲线。结果显示，IL-6联合MELD评分模型的AUC(AUC=0.891，95%CI: 0.778～0.999)高于IL-6(AUC=0.838，95%CI: 0.687～0.989)、MELD评分(AUC=0.783，95%CI: 0.634～0.933)。IL-6联合MELD评分模型对HBV-ACLF预后的预测价值高于IL-6(Z=-2.257，P=0.024)(图3)。

图3 IL-6、MELD评分、IL-6联合MELD评分模型的ROC曲线Figure 3 ROC curve of IL-6, MELD score and IL-6 combinedMELD score model

3 讨论

HBV-ACLF的特点是急性肝功能失代偿、器官功能衰竭和短期内高病死率[11]。准确评估ACLF患者病情进展，及时并正确判断患者是否需要紧急肝移植是改善患者预后的关键[12]。由于不同的病因、疾病阶段和并发症，特定患者的预后表现通常不令人满意。目前，国内外许多模型被应用于评估HBV-ACLF预后，包括MELD评分、Child-Pugh分级标准评分、序贯器官衰竭(SOFA)评分等。然而，这些评分模型主要适用于西方国家的酒精性肝炎或HCV相关ACLF预后的评估，由于我国ACLF患者多与慢性HBV感染相关，因此有必要寻找一个简单、有效的参数更好地应用于我国HBV-ACLF的预后预测[13]。多项研究[10,14-15]表明，IL-6对ACLF具有一定的预警作用，但特异性有限。目前，中性粒细胞/淋巴细胞比值、PLT/WBC比值、INR/Alb联合Child-Pugh、血清基质金属蛋白酶2与AFP等分别联合MELD评分评估HBV-ACLF预后相关研究已有报道[16-19]，但IL-6联合MELD评分对HBV-ACLF预后评估的价值鲜有报道。

本研究显示，HBV-ACLF患者死亡组的IL-6水平显著高于存活组，且IL-6水平与反映疾病严重程度的实验室指标TBil、PT呈正相关。logistic回归分析显示，IL-6、MELD评分是预测HBV-ACLF患者90 d死亡的独立预测因子。ROC曲线分析显示，相较于IL-6、MELD评分，IL-6联合MELD评分模型对于HBV-ACLF患者预后的预测价值更高。IL-6主要在单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、成纤维细胞和内皮细胞中产生，是一种促炎细胞因子，可迅速激活宿主防御系统，执行多种功能[3]。研究[20-22]发现，IL-6参与了机体多种疾病的发生发展，例如COVID-19相关肺炎、炎症性肠病、肝细胞癌等。研究[23]显示，将IL-6中和抗体注射至刀豆蛋白诱导的急性肝损伤小鼠模型中，检测到小鼠肝细胞坏死明显减轻，坏死灶数量减少，血清转氨酶水平下降，表明中和IL-6可明显减轻刀豆蛋白引起的急性肝损伤。也有研究[24]显示，IL-6可能通过反信号通路促进肝再生。此外，辅助性T淋巴细胞17(Th17)已被诸多证据证实参与HBV相关肝衰竭的发病机制，二而IL-6可通过mTOR/STAT3途径上调HBV-ACLF患者Th17应答[25]。临床研究[26-29]显示，在HBV-ACLF患者中，外周循环和肝内Th17细胞频数显著增加；HBV-ACLF早期患者IL-6水平明显低于中晚期患者，IL-6高水平组患者4、48周病死率明显高于IL-6低水平组，表明IL-6可作为一种用于HBV-ACLF临床转归及预后判断的辅助指标。

综上所述，本研究表明IL-6与HBV-ACLF患者预后以及疾病的严重程度相关，是预后的独立预测因子，且IL-6联合MELD评分模型对于HBV-ACLF患者短期预后具有较高的预测价值。然而，本研究也存在样本量较少、随访时间较短且为单中心等不足之处，笔者团队将进一步开展多中心、大样本、前瞻性的临床研究，以探讨IL-6在HBV-ACL发病中的具体作用机制和预后预测价值。

伦理学声明：本研究经由苏州大学附属第一医院伦理委员会审批通过，批号：(2021)伦研批第135号。所有患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：王艳负责课题设计，资料分析，撰写论文；徐英、孙蔚、陈丽参与收集数据，修改论文；顾静负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿；甘建和负责指导写作思路。