北部湾海洋植物及其共附生微生物次级代谢产物研究进展

高程海， 夏家朗， 梁考云， 刘永宏， 易湘茜

( 广西中医药大学 海洋药物研究院/药学院， 南宁 530200 )

海洋总面积约占地球总面积的71%。海洋环境多具有低温、高压、低氧、寡营养、高盐等极端环境特性。海洋环境特殊性使得海洋生物拥有巨大的生物多样性，种类有20多万种。同时，海洋生物也具有独特的化学多样性，截至2019年年底，从海洋生物中分离鉴定超过32 000个新化合物，部分为新结构化合物(Carroll et al., 2021)。海洋植物及其共附生微生物作为海洋生物中重要的组成部分，产生的新化合物一直占有相当的数量。海洋天然产物特有结构及特异高效的生物活性为创新药物的设计和开发提供了思路。基于海洋天然产物或其衍生物开发而成功上市的国际一类创新药物有17个，进入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的创新药物分别有8个、12个和8个，即将进入临床试验的有4个(王成等，2019)。中国食品药品监督管理局批准国内研发上市海洋药物有9个，其中7个来源于海洋藻类，分别为藻酸双酯钠片、海麒舒肝、海昆肾喜、甘糖酯、甘露醇烟酸酯片、降糖宁片、螺旋藻片。在中国食品药品监督管理局批准进入临床的13个海洋类药物中，8个药物来源于藻类(张善文等，2018；冯贻东和冯汉林，2021)。因此，海洋植物及其共生微生物来源活性化合物的研究是当下海洋天然产物研究的热点，为开发创新药物提供了坚实的物质基础。

北部湾位于中国南海的西北部，东临中国广东雷州半岛和海南岛，北临中国广西壮族自治区，西临越南，通过中国的琼州海峡和南海相连。北部湾地处热带和亚热带，既是我国生物多样性最丰富的海域之一，也是我国海洋药用资源最丰富的区域之一，具有开展海洋药物研究与开发得天独厚的资源优势。在北部湾民间，具有多种海洋植物的药用经验。红树因生长在潮间带而成为沿海居民最常用的海洋植物，其中以京族使用红树最具代表性，多用于抗炎、清热解毒、治扭伤和止泻(杜钦等，2016)。海草用于治疗发热、皮肤病、肌肉疼痛和甲状腺肿大等疾病(Kim et al., 2021)，而海藻多用于化痰、利水、消肿(龚世禹等，2020)。北部湾海洋植物主要包括红树、海草、海藻等3个种群，共附生微生物的主要研究对象为细菌和真菌。多年来，针对北部湾海洋植物及其共附生微生物次级代谢产物已有大量的研究，但综述性的文献报道尚未发现，仅见对国内外或北部湾某个区域的海洋化学成分的综述性报道(王友绍等，2004；高程海，2011；徐新亚等，2020)，并且没有涉及近几年的最新研究成果。为了更全面和深入了解北部湾海洋植物及其共附生微生物次级代谢产物的研究进展，本文对北部湾海洋植物及其共附生微生物中结构新颖、活性显著的次级代谢产物的文献进行整理、分析和探讨，为后续研究和有效开发北部湾海洋植物及其共附生微生物资源提供参考依据。

1 北部湾红树及其共附生微生物次级代谢产物

红树是指生长在热带和亚热带海岸潮间带，周期性被海水浸淹的木本植物。北部湾滩涂分布着大片的红树林，主要区域包括中国海南西部的临高县、儋州市和东方市，中国广东的雷州半岛，中国广西沿海以及与中国广西相邻的越南北部临海区域。北部湾红树林保护区主要有广西的山口红树林国家级自然保护区和北仑河口国家级自然保护区、海南的彩桥红树林县级自然保护区和新英湾红树林市级自然保护区、广东湛江红树林国家级自然保护区等。由于红树林处于高盐、强风、高温、强紫外辐射和缺氧污泥的特殊环境，因此促使红树植物及其共附生微生物中产生大量与治疗人类重大疾病有关的结构新颖的次级代谢产物(Wu et al., 2008; Li et al., 2009)。

1.1 真红树植物及其共附生微生物次级代谢产物

1.1.1 桐花树次级代谢产物 桐花树()属于紫金牛科蜡烛果属，是常见的优势红树植物，常被用来镇痛、驱虫、抗菌(宁小清等，2013)。王继栋等(2006a)从广西北海采集的桐花树枝叶中获得的镰叶芹二醇()对Ⅱ型糖尿病的靶标分子蛋白酪氨酸酯酶1B (PTP1B)显示较好的抑制活性，IC值为(9.15±2.48)mmol·L。化合物与镰叶芹醇联用治疗组与对照组相比，大于3 mm的肿瘤数量减少了约83%，具有较好的抗肿瘤活性，对防治肠癌有积极作用(Morten et al., 2017)。白藜芦醇()是王继栋等(2006a)从桐花树中获得的又一个代表性活性成分，是一种天然抗氧化剂(Salehib et al., 2018)，具有预防冠心病、缺血性心脏病和抑制肿瘤作用(Su et al., 2019; Alrafashr et al., 2020)。近年来，许多研究者通过化学和生物等技术来进行白藜芦醇的全合成研究。如图1所示，丁华平等(2020)以对甲氧基肉桂醛为起始原料，先在碱性条件下和丙酮发生羟醛缩合反应，脱去甲基，上苄基保护基，再环合、水解、脱羧、脱氢和脱保护得到白藜芦醇。该化学合成路径总收率达40%，具有较高的工业化生产潜在价值。植物细胞悬浮培养技术因其生产成本低、产品质量高、不破坏自然资源而成为现阶段工业生产白藜芦醇的方法(李燕等，2009)。

Vinh等(2020)从采自越南广宁省的桐花树叶子中获得1个新皂苷3-- [-L-rhamnopy-ranosyl-(1→2)--L-rhamnopy-ranosyl-(1→2)--D-galactopyranosyl-(1→3)--D-glucopy-ranosyl-(1→2)--D-(6′--methyl)glucuronopyranosyl]-13,28-epoxy-3,16-dihydr-oxyolean ()和3个已知化合物(3,16,20)- 3,16,28-trihydroxyolean-12-en-29-oic acid 3-{--D-glucopyranosyl (1→2)--[-D-glucopyranosyl(1→4)]--larabinopyranoside}()、aegicoroside A ()、sakurasosaponin ()。化合物、是细胞炎症因子IL-12p40、IL-6、TNF-α的有效抑制剂，IC值分别为2.37±0.46、5.12±0.58、2.38±0.31 μmol·L以及2.37±0.46、5.12±0.58、2.38±0.31 μmol·L。化合物、在10 μmol·L时能显著促进B16F10黑色素瘤细胞凋亡，具有开发成治疗黑色素瘤新药的潜力。化合物、具有抗肿瘤活性，对MCF7、A549和HCT116细胞系具有较强的细胞毒性，IC值范围为(2.89 ± 0.02)～(9.86 ± 0.21)μmol·L(Vinh et al., 2017)。

1.1.2 老鼠簕共附生微生物次级代谢产物 老鼠簕()为爵床科老鼠簕属植物，主要分布在我国海南、广西、福建等地，具有消炎、消肿、治疗胃痛和咳嗽等作用(宁小清等，2013)。Cai等 (2017) 从广西山口红树林自然保护区老鼠簕叶片的内生真菌中获得2个新化合物talaromyones A-B ()和2个已知化合物purpactin A ()和tenellic acids A ()。化合物、、显示中等抑制α-葡糖苷酶活性，IC值范围为48.4～99.8 μmol·L。化合物对枯草芽孢杆菌()具有抗菌活性，MIC值为12.5 μg·mL。化合物是TMEM16A介导的Cl通道的抑制剂，IC值约为2 μmol·L，可能有助于治疗与黏液高分泌相关的疾病(Chantapol et al., 2021)。化合物具有抗人肝癌细胞活性，IC值为62.1 μg·ml(温露等，2006)。

图 1 白藜芦醇的化学合成路线 (丁华平等， 2020)Fig. 1 Chemical synthesis of resveratrol

1.1.3 白骨壤及其共附生微生物次级代谢产物 白骨壤()又名海榄雌，为马鞭草科海榄雌属植物，具有避孕作用，还可用于治疗感冒、痢疾和喉咙痛。易湘茜研究组对广西北海市的白骨壤果实中抗氧化成分进行了深入研究，从中获得4个新苯乙醇苷marinoids F-I ()(Yi et al., 2014)和4个新酚类化合物marinoids J-M ()(Gao et al., 2014)，1个新咖啡酸衍生物maricaffeolylide A ()和1个新甾烷衍生物maricyclohexene A ()(Xie et al., 2015)。运用细胞法(CAA)测试抗氧化活性发现，化合物、、、显示出中等抗氧化活性，EC值分别为26、23.0±0.71、36.2±1.83、24±0.3 μmol·L。活性研究发现， 化合物可有效改善VD大鼠的认知障碍，在500 mg·kg治疗VD大鼠后，大鼠MDA水平降低27.53%、NO水平降低20.41%、GSH-Px活性提高11.26%、SOD活性提高20.38% (Yi et al., 2020b)。

林永成研究组(Pan et al., 2010)从广西山口的白骨壤根部分离出真菌sp.中获得1个新内酯1,8-dihydroxy-10-methoxy-3-methyldibenzo [,]oxepine-6,11-dione ()和2个新呫吨酮类化合物1-hydroxy-8-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-methyl-9-xanthen-9-one ()、1-hydroxy-8-(hydroxymethyl)-3-methoxy-6-methyl-9-xanthen-9-one ()。化合物、对人口腔表皮样癌细胞KB和KBv200均无细胞毒活性。

1.1.4 木榄及其共附生微生物次级代谢产物 木榄()为红树科木榄属植物，常用于治疗咽喉肿痛、泄泻腹痛、出血、疟疾(谢雷卉等，2018)。郭跃伟研究组对从广东湛江、广西山口红树林保护区等地采集的木榄茎叶中获得了木榄二硫醇()、木榄八硫醇()、-3,3′-dihydroxy-1,5,1,5-tetrathiacy-clodecane()、-3,3′-dihydroxy-1,5,1′,5′-tetrathiacyclodecane ()、gymnorrhizol ()(Sun & Guo, 2004; 刘海利等，2008；Huang et al., 2009)等一系列结构新颖的含硫化合物。化合物、为新型PTP1B抑制剂，IC值分别为17.5、14.9 μmol·L。通过对化合物的全合成进行研究，使用Bunte盐和硫醇的金属盐反应最终成功制备了化合物，合成反应见图2。同时，开展构效关系和改变环上的二硫键为单硫键，采用四步法合成了木榄二硫醇(Chen et al., 2013)，具体见图3。郭跃伟团队在合成化合物的过程中得到了一系列衍生物，其中a对包括TCPTP在内的其他PTP1B表现出较强的选择性，j表现出最强的PTP1B抑制活性，IC值为4.54 μmol·L(Gong et al., 2007) 。

图 2 gymnorrhizol的合成路线Fig. 2 Synthesis of gymnorrhizol (Gong et al., 2007)

图 3 木榄二硫醇的合成路线 Fig. 3 Synthesis of bruguiesulfurol (Chen et al., 2013)

尚随胜(2006)从广西合浦县采集的木榄皮中获得的甜菊醇()具有较好的抗肿瘤活性，IC为92 μg·mL。化合物能抑制-葡萄糖苷酶和HMG-CoA还原酶，对-葡萄糖苷酶和HMG-CoA还原酶的IC值分别为68.75 、44.99 μg·mL(张军等，2021)。

高程海研究组从广西北仑河口采集的木榄胚轴中获得的新生物碱gymnorrhizin A () 对乙肝病毒表面抗原(HbsAg)和乙型肝炎e抗原 (HbeAg)的IC值分别为4.37、4.89 mmol·L，治疗指数(TI)值分别为2.68、2.40(陈志勇等，2016)。获得的已知化合物莨菪亭()、开环异落叶松脂素()、lyoniresinol-3---D-glucopyranosides ()对肿瘤细胞株A549显示出弱抑制活性，IC值分别为290.2、323.0、209.3 μg·mL(易湘茜等，2013a)。brugymnoside A ()显示出高抗氧化活性，EC值为(11.79 ± 0.78)μmol·L(Yao et al., 2017)。4个新环己基乙腈衍生物menisdaurins B-E ()有显著抗乙肝病毒活性，EC值范围为(5.1 ± 0.2)～(87.7 ± 5.8)μg·mL(Yi et al., 2015)。

林永成研究组从广西木榄枝条分离的内生真菌中获得1个新化合物8-hydroxyl-2-[1-hydroxyethy]-5,7-dimethoxynaphtho [2,3-b] thiophene-4,9-dione ()和5个已知化合物anhydrojavanici ()、8--methylbostrycoidin ()、3,5-dihydroxy-(22,24)-ergosta-7,22-dien-6-one ()、 NGA0187 ()、 beauvericin ()。化合物-和化合物-对α-乙酰胆碱酯酶起显著抑制作用，IC值分别为2.01、6.71、1.89、3.09 μmol·L。化合物、对MCF-7、A549、Hela和KB细胞有细胞毒性，IC值分别为4.98 μmol·L和2.02 μmol·L(MCF-7)、1.95 μmol·L和0.82 μmol·L(A549)、0.68 μmol·L和1.14 μmol·L(Hela)、1.50 μmol·L和1.10 μmol·L(KB) (Deng et al., 2013a )。后续研究获得1个新化合物botryosphaerin F ()，化合物对MCF-7和HL-60癌细胞生长有抑制作用，IC值为4.49、3.43 μmol·L(Deng et al., 2013b )。Chen等(2007)从广西木榄的根部青霉属内生真菌中获得1个新联苯类化合物4′5-dihydroxy-2,3-dimethoxy-4 (hydroxypropyl)-biphenyl ()，其对肿瘤细胞株A549、HepG2和HT29有细胞毒活性，IC值分别为10.1、12.2、8.9 μmol·L。孙承航研究组从广西山口红树林采集的木榄叶片中分离的一株白色链霉菌()中获得化合物(2,3,6,7,8)-8-butyl-3-(3-formamido-2-hydroxybenza-mido)-2,6-dimethyl-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-ylace-tate()，化合物对烟草赤星病菌()、番茄灰霉病菌()和番茄早疫病菌()的MIC值分别为0.01、0.06、0.03 mg·mL，优于商品杀菌剂杀芽素 (Yan et al., 2010)。后续从该菌中获得的5,8-二烯十四酸()有强杀线虫活性，剂量为27.3 mg·L时对秀丽隐杆线虫有活性，IC值为162.8 mg·L(Tao et al., 2012)。

1.1.5 海漆及其共附生微生物次级代谢产物 海漆()为大戟科海漆属植物，常用于治疗便秘、皮肤溃疡、手足肿毒，此外还具有壮阳功效(宁小清等，2013)。Wang和Guo(2005)以及Wang等(2005，2006)从广西山口红树林国家级自然保护区的海漆中获得10个新的二萜类化合物为agallochaols A-J (-)。李泳新等(2010)从广西北海采集的海漆中获得1个新酚苷1-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6--galloyl-1---D-glucopyranoside ()。

Li等(2016)从广东湛江红树林国家级自然保护区采集的海漆中所分离出的1株二孢属内生真菌sp.中获得了4个新大环内酯13-hydroxy-15-methoxy-3-methyl-3,4,5,6,9,10-hexahydro-1-benzo[c][1] oxacyclododecine-1,7(8)-dione()， 15-hydroxy-17-methoxy-3-methyl-3,4,5,6,9,10- octahydro-1-benzo[c][1] oxacyclododecine-1,11(12)-dione()，15-methoxy-3-methyl-3,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-1-benzo [c][1]oxacyclododecine- 1,12,13-trione()，ethyl-2,4-dihydroxy-6-(8′-hydroxynony l)-Benzoate ()。化合物对人单核细胞型淋巴瘤细胞株THP1、人转移性乳腺导管腺癌细胞株MDA-MB-435、人非小细胞肺癌细胞株A549、人肝细胞癌细胞株HepG2和人结直肠癌细胞株HCT-116有中等细胞毒活性，其他化合物无明显的细胞毒活性。

1.1.6 秋茄及其共附生微生物次级代谢产物 秋茄()为红树科秋茄属植物，是最耐寒的红树植物种类，在越南以及中国广东、广西、海南等地均有广泛分布，常用于治疗止血、烫伤和风湿性关节炎(宁小清等，2013)。陈铁寓和龙盛京(2006)从广西山口镇的秋茄茎皮中分离出的化合物白桦脂酸()、齐墩果酸()对CNE-1细胞具有弱细胞毒活性，IC值分别为8 192、3 532 μg·mL。

Liu等(2020)从广西山口镇的秋茄胚轴分离的内生真菌sp.中获得了2个新化合物talanaphthoquinone A-B (，)和1个已知化合物6-[1-(acetyloxy)ethyl]-5-hydroxy-2,7-dimethoxy-1,4-naphthalenedione ()。化合物能降低促炎因子白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子(TNF)-α的基因水平。Huang 等(2013)从广西山口国家级红树林保护区采集的秋茄叶内生真菌sp中获得1个新化合物-吡喃酮混源萜烯arigsugacin I ()以及2个已知化合物 arigsugacins F ()和 territrem B ()。3个化合物都有抗乙酰胆碱酯酶活性，IC值分别为0.64±0.08、0.37±0.11、7.03±0.20 μmol·L。

1.1.7 榄李次级代谢产物 榄李()为使君子科榄李属植物，常被用于治疗糖尿病、腹泻、疟疾(宁小清等，2013)。王继栋等(2006b)从榄李中分离到的2个活性次级代谢产物2-methyl-1,3-dihydroxy-5-tridecylbenzene ()和1,3-dihydroxy-5-undecylbenzene ()对蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTPlB)显示抑制活性，IC值分别为13.38±1.98、10.40±0.88 μmol·L。

1.1.8 海桑属次级代谢产物 拟海桑()和无瓣海桑()为桃金娘目海桑科海桑属植物。民间将海桑果实捣烂成糊状，用来止血或治疗扭伤，其叶、花和果实用水煎可作为内科用药(易湘茜等，2013b)。Chen等 (2011) 从广东湛江采集的红树科拟海桑茎皮的甲醇萃取物获得-丁烯酸内酯的二聚体()，其对双特异性磷酸酶表现出很好的抑制活性，IC值为6.44 μmol·L。易湘茜研究组从广西北仑河口采集的无瓣海桑果实中分离鉴定的异鼠李素()、木栓酮()、熊果酸()对HepG2显示出抗氧化活性，其EC值分别为25.8±1.3、62.1±3.5、45.2±2.8 mmol·L(易湘茜等，2013b)。无瓣海桑果实提取物能有效延缓小鼠的衰老和提高其记忆能力(李家怡等，2019；易湘茜等，2019)，通过对无瓣海桑果实中起延缓衰老的部位进行深入挖掘，发现了4个新化合物sonneradons A-D ()，化合物对线虫具有最显著的抗衰老作用，在浓度为100、300 μmol·L时，分别增加线虫的生存时间为30.83%±0.74%、34.48%±0.92%。此外，化合物还能显著减轻线虫因衰老引起的泵送和弯曲减少，表明化合物在抗衰老方面具有很大的应用潜力。分子对接(molecular docking)表明，HSF-1通路可能是化合物抗衰老作用的关键通路(Yi et al., 2020a)。

1.2 半红树植物及其共附生微生物次级代谢产物

1.2.1 海芒果次级代谢产物 海杧果()，又名海芒果，属于夹竹桃科海杧果属，主要分布于我国的广东、广西和台湾，常被用于催吐、泻下以及制作外科膏药和麻醉药。Deng等(2014)从广西防城港采集的海芒果中提取出1种强心甙 (-)-17-Neriifolin ()，化合物对红蜘蛛的雌成虫、蛹、幼虫、卵具有高度的触杀活性，24 h内的IC值分别为0.28、0.29、0.28、1.45 mg·mL。

1.2.2 苦槛蓝及其共附生微生物次级代谢产物 苦槛蓝()为多年生灌木或乔木，具有驱风、解毒等作用(叶慧娟，2014)。谷文祥研究组从采自广东省雷州半岛的苦槛蓝叶中鉴定的化合物5,7-二羟基二氢黄酮()对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌有一定的抑制作用，MIC值为 62.50 μg·mL(戴航，2013；叶慧娟等，2014)。桔皮素()、甜橙素()、二氢山柰酚()、木犀草素()对香蕉炭疽菌具有较好的抑菌活性，IC值分别为271.99、159.22、192.67、81.10 μg·mL。

1.2.3 水黄皮共附生微生物次级代谢产物 水黄皮()属于蝶形花科水黄皮属，常被用于催吐、藓疥和治疗疙疮、糖尿病等(宁小清等，2013)。谭德超等(2018)研究发现水黄皮醇提物有抑制前列腺癌 DU145、PC3 细胞增殖的作用。从广西水黄皮茎组织内生真菌sp.中获得3个新的化合物6--desmethyldechlorogriseofulvin ()、6′-hydroxygriseofulvin ()和2,3-didehydro-19a-hydr-oxyl-14-epicochlioquinone B()。化合物对人乳腺癌细胞株MCF-7、胰腺癌细胞株SW1990、肝癌细胞株SMMC7721均具有强细胞毒活性，IC值分别为4、5、7 μg·mL(Zhou et al., 2012)。

2 北部湾海草次级代谢产物

海草(seagrass)是生长于热带和温带海域浅水中的单子叶植物，全球海草有72种(Duffy et al., 2019)，中国现有海草22种，隶属于4科10属，约占全球海草种类数的30%。海草次级代谢产物具有抑菌、抗氧化和防污损生物附着等生物活性(Kim et al., 2021)。目前，主要对北部湾海草中眼子菜科的大叶藻属、针叶藻属、二药藻属，水鳖草科的喜盐草中次级代谢产物进行了研究(郑凤英等，2013)。步琳(2015)从广西北海采集的喜盐草中获得2个黄酮类化合物芹菜素-7---葡萄糖苷()、柯伊利素-7---葡萄糖苷()。化合物、都具有清除羟基自由基的能力，IC值分别为0.53、0.44 μg·mL。Li和Peng(2013)研究表明，化合物还能抑制 HIV 病毒复制，具有抗 HIV 病毒的生物活性。漆淑华研究组从海南省采集的海菖蒲()中获得的木犀草素()、胡萝卜苷()和二十六醇()显示出细胞毒性，化合物、有抑制海洋细菌的活性，抑菌圈分别为3.10±0.59、4.25±0.67 mm。化合物、和木犀草素-4′葡萄糖醛酸苷()对、sp、sp、、、、7株海洋污损指示菌显示出弱抑制活性，抑菌圈范围在(2.00 ± 0.17)～(3.34 ± 0.44)mm之间。化合物显示出显著抑制苔藓虫活性，EC值为0.52 μg·mL(Qi et al., 2008)。此外，从海南省陵水县采集的泰来草中分离出了1种新苯乙烷衍生物()-methoxy-(3′,5′-dimethoxy-4′-hydroxyphenyl)ethaneiol ()(Qi et al., 2012)。Wang等(2019)从海菖蒲中分离到2个新型二萜enhoidin A()和enhoidin B()，化合物具有较低的细胞毒活性，IC值范围为40～100 μg·mL，化合物无细胞毒活性，IC值>77 μg·mL。Zhu等(2019)从海菖蒲中分离得到的luteolin-7--glucuronide()具有杀藻活性，EC值为34.29 μg·mL，具有作为新型杀藻剂的潜在应用价值。

3 北部湾藻类及其共附生微生物次级代谢产物

北部湾海藻种类多、资源丰富，拥有褐藻门、红藻门、绿藻门3门，其中红藻的物种最丰富，绿藻的种类最少(丁兰平等，2014)。

3.1 褐藻门藻类及其共附生微生物次级代谢产物

马尾藻()属于褐藻门圆子纲墨角藻目马尾藻科，具有止血、消痰、清除体热等功能，有较高药用价值(Li et al., 2017)。汤海峰等(2002)从广西北海的褐藻果叶马尾藻()中分离得到戈米辛N()、13～2-羟基脱镁叶绿素a()、脱镁叶绿素a()。化合物都有诱导稻瘟霉菌丝变形活性，最小表形浓度分别为157、282、287 μmol·L。能抑制人早幼粒细胞白血病HL-60，IC值为4.8 μg·mL。化合物、在20 μg·mL时对人乳腺癌细胞株MCF-7抑制率分别为43%、10%，对人肿瘤癌细胞株A549的抑制率为24%、9%。化合物可抑制多种人癌细胞生长，在14 J·cm光辐射下，不同类型的癌细胞均存在光动力效应，IC值为70～200 nmol·L，特别是在抗前列腺癌方面表现出很大的潜力，联合PDT治疗处理人前列腺癌细胞PC-3M，其存活率显著降低到约10%(谢立国等，2021)。徐石海等(2002)从广西北海匐枝马尾藻()中获得新化合物豆甾-3-羟基-5, 23, 25-三烯()。鼠尾藻 ()为北太平洋西部特有的暖带性海藻，在我国的辽东半岛南至雷州半岛常见分布。金京等(2011)从海南临高新盈镇海域鼠尾藻()乙醇提取物中分离得到有卤虫致死活性的化合物2- [(3,7,11) -3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethylhexadecyl]-3,5,6-trimethylcyclohexa 2,5-diene-1,4-dione ()、盐藻甾酮()、过氧化麦角甾醇()。3个化合物在浓度为25 μg·mL时卤虫致死率分别为54.3%、44.5%、45.5%。化合物还有中强度的斑马鱼胚胎致死毒性，72 h的EC值为21.7 μg·mL。Peng等(2018)从雷州半岛北部湾沿岸的褐藻()分离出 1个新异戊二烯衍生物sargassumone ()和已知结构的降异戊二烯 (+)-epiloliolid ()，化合物对DPPH自由基的EC值为17±0.35 mmol·L，且对白色念球菌()、耐氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、大肠杆菌()的抑菌圈分别为6.50±0.20、8.20±0.11、7.00±0.20 mm。

Yang等(2006)从中国广东湛江1株褐藻马尾藻()内生真菌(sp)中获得2个新大环内酯6-oxo-de--methyllasiodiplodin ()和()-9-etheno-lasiodiplodin ()。

3.2 红藻门藻类次级代谢产物

关灼斌(2020)从广东湛江市徐闻海域刺枝鱼栖苔()中获得新吡咯酮生物碱(,)-4-ethylidene-3-hydroxy-3-methylpyrrolidine-2,5-dione ()和新单萜内酯isololiolide A ()。化合物具有细胞毒性，能够通过激活caspase-3、降低Bcl-2水平、增加p53表达和PARP切割诱导肝癌细胞凋亡(Catarina et al., 2016)。Lin等(2020)从同一地点的刺枝鱼栖苔中获得新吡咯酮生物碱acanthophoraine A ()。

3.3 绿藻门藻类次级代谢产物

刘定权等(2012)从中国广东湛江南海海域采集的总状蕨藻()中获得racemosols A-C ()、racemosol D ()、racemosins A-C ()、caulerchlorin ()、(23)-B Sitost-23-ene-28-one ()、(8,12,15)-10-hydroxy-8,12,15-octadecatrien-4,6 diynoic acid ()、caulerterpenoids A-B()12个新化合物。化合物对新型隐球菌()有一定的抑制活性。李代春等(2020)从广东省湛江市徐闻县总状蕨藻中分离得到6个新化合物caulerpalide A ()、(+)-caulerpalide B ()、(-)-caulerpalide B ()、caulerine A ()、caulerspiro A-B ()。ursolic acid ()对粪肠球菌()和金黄色葡萄球菌()有显著抑制增殖作用，MIC值分别为8、32 μg·mL。

4 结论

北部湾海域是我国生物多样性最丰富的海域之一，其海洋植物及其共附生微生物资源是我国海洋资源的重要组成部分。本文通过综述北部湾海洋植物及其共附生微生物次级代谢产物的研究进展，共获得136个化合物，从11种红树植物中获得37个新化合物和24个已知化合物，从7株红树共附生微生物中获得22个新化合物和11个已知活性化合物，从3种海草植物中获得3个新化合物和7个已知活性化合物，从6种海藻中获得23个新化合物和8个已知化合物，从海藻共附生微生物中获得2个新化合物。如图4所示，对北部湾海洋植物及其共附生次级代谢产物数量统计表明，红树及其共附生微生物是近年来的研究热点，其次级代谢产物占比最高，这与物种数量相对丰富、位于滩涂采摘便利、拥有广泛的民间药用基础有关。海草和海藻及其共附生微生物的研究相对较少，原因可能为海草和海藻具有季节性、采集样品较困难、需配备特殊的交通工具和采集工具，以上原因都会对开展研究工作有一定的影响。通过对海藻及其共附生微生物的次级代谢产物数量统计发现，虽然其研究较晚，但新代谢产物数量占比最高，现阶段对海藻及其共附生微生物的研究主要在大型藻类，而微型藻类及其共附生微生物较少涉及。可见，这是今后海洋天然产物研究的一个重要方向。

1. 红树; 2. 红树共附生微生物; 3. 海草; 4. 海藻; 5. 海藻共附生微生物。1. Mangrove; 2. Mangrove co-epiphytic microorganisms; 3. Seagrass; 4. Algae; 5. Algae co-epiphytic microorganisms.图 4 海洋植物及其共附生微生物次级代谢产物数量Fig. 4 Number of secondary metabolites of marine plants and their co-epiphytic microorganisms

通过对北部湾海洋植物及其共附生微生物次级代谢产物结构及其数量统计发现(图5，图6)，次级代谢产物以萜类、黄酮类、内脂类、甾体、生物碱、酚酸类等居多，同时一些结构新颖和活性显著的化合物陆续被挖掘出来，这与海洋植物及其共附生微生物所处高盐、高温及其低氧的海洋环境有关，丰富的次级代谢产物结构为新药发现提供了更多可能。由关注海洋植物及其共附生微生物的次级代谢产物结构与活性相关性可知，以上次级代谢产物大多数具有良好的抗菌杀菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、治疗心血管疾病以及免疫调节功能等功效。红树次级代谢产物活性较丰富，追溯原因为红树植物在北部湾民间多有药用记载，科研人员以此对其进行目的更加明确的研究，如木榄在民间具有清热解毒之功，京族医书有其主治乙型肝炎的记录，从中分离出具抗乙型肝炎活性的生物碱和腈类化合物。榄李在民间有治疗糖尿病的功效，从榄李中分离到对PT1B起抑制活性的甾体化学成分。白骨壤在民间有预防感冒、提高免疫力的功效，从中分离出了起抗氧化和抗炎作用的苯乙醇苷类和新酚类化合物等。红树的化学成分及其药理活性的研究为许多药物的研究与开发提供了参考依据，如从桐花树中分离出的天然抗氧化剂白藜芦醇，从木榄中分离出的PTP1B抑制剂，白骨壤中能有效改善VD大鼠的新酚类化合物和能治疗心血管性痴呆的苯乙醇苷片剂等。海草的次级代谢产物主要为黄酮类、酚类、脂类化合物，活性为抑菌和清除自由基等。海藻主要含多糖类、多酚类、萜类等次级代谢产物，具有抗氧化、抗菌、调节免疫、抗肿瘤、抗凝血、降血糖等活性。海洋植物共附生微生物的次级代谢产物是近些年开始研究的热点，以真菌、细菌和放线菌为主，其次级代谢产物主要包括生物碱、萜类、酚酸类、甾醇类等，具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、杀虫等活性。丰富的次级代谢产物结构类型呈现出多种药理活性，现阶段对起显著活性化合物的构效关系研究及其成药性评价也是一大热点，从中获得化合物的最佳结构类型为研制新型药物提供了先导化合物。

图 5 海洋植物及其共附生微生物次级代谢产物结构类型Fig. 5 Structural types of secondary metabolites of marine plants and their co-epiphytic microorganisms

1. 黄酮; 2. 苯乙醇苷; 3. 酚; 4. 酚酸环醚; 5. 苷; 6. 褐藻素; 7. 环己基乙腈衍生物; 8. 苯丙素; 9. 灰黄霉素; 10. 硫化物; 11. 醌; 12. 木脂素; 13. 内酯; 14. 生物碱; 15. 萜; 16. 呫吨酮; 17. 烯酮; 18. 香豆素; 19. 甾体; 20. 皂苷; 21. 脂肪族化合物; 22. 其他类。1. Phenylpropanoids; 2. Phenylethyl alcohol glycosides; 3. Phenol; 4. Ether phenolic acids ring; 5. Glycosides; 6. Pheophytin; 7. Cyclohexyl acetonitrile derivative; 8. Flavone; 9. Fulvicin; 10. Sulfide; 11. Quinone; 12. Lignans; 13. Lactone; 14. Alkaloid; 15. Terpene; 16. Ketone; 17. Ketene; 18. Coumarin; 19. Sterides; 20. Saponin; 21. Aliphatic; 22. Others.图 6 海洋植物及其共附生微生物次级代谢产物结构与活性关系统计Fig. 6 The relationship between structural types and activities of secondary metabolites of marine plants and their co-epiphytic microorganisms

5 展望

北部湾地处热带和亚热带区域，拥有国内面积最大红树林区和多个海草床生长区。红树林和海草床生态系统都拥有丰富的海洋微生物类群。目前，国际上海洋药物领域重点关注海洋微生物来源的结构新颖活性化合物，已经成为研究热点(马丽丽等，2021)。中国在海洋大型藻类来源寡糖类化合物及其创新药物领域领先全球，而北部湾海洋植物寡糖研究基本未见文献报道。南方医科大学吴军研究员从中国南海前沟藻属底栖甲藻新物种中发现了超级碳链化合物的新家族成员benthol A (Jiang et al., 2021)，表明海洋微藻的中分子化合物领域具有巨大研究空间。

海洋生物医药产业是向海经济的重要组成部分，是潜力巨大的战略性新兴产业，复合增速是海洋生产总值增速的2倍，是近十年来海洋产业中增长最快的领域。北部湾海洋植物及其共附生微生物中活性次级代谢产物研究是海洋生物医药产业的基础和核心，虽然学者们在此研究过程中已获得了较多的研究成果，但在探索过程中仍然存在许多不足和面临着艰难的挑战，如样品采集过程困难、样品量稀缺、因化合物量缺乏而导致药理学研究停止、未见成药性或临床研究、理论研究与实际应用脱节、运用新技术较少等。因此，将北部湾海洋可持续植物资源优势合理地利用起来，从中挖掘出更多有价值的海洋新药尤为重要。

建议从以下7个方面继续开展研究：(1)对北部湾海洋植物合理开发利用，继续扩大北部湾海洋植物深度挖掘其次生代谢产物的范围，获得更多结构新颖的次级代谢产物，扩大活性筛选范围，加深活性探测层次，开展作用机理研究；(2)开展活性显著、结构新颖、机理清晰的次级代谢产物的化学合成或生物合成研究，完全解决后续临床前研究或临床试验的药源不足问题；(3)充分挖掘海洋植物共附生微生物种类，通过深入研究海洋微生物活性次级代谢产物，扩大北部湾海洋药库规模，增加候选药物种类；(4)整合区内外研究单位、药厂和医院资源，产学研用单位充分协作，加大北部湾来源且活性显著次级代谢产物成药性和临床研究的力度；(5)寡糖类药物现在为国际研究热点，北部湾海洋植物中寡糖类次级代谢产物研究方兴未艾，建议更多关注北部湾海洋植物中寡糖类活性次级代谢产物研究；(6)开展北部湾海洋微藻分类学研究，建立海洋微藻实验室内养殖体系，开启北部湾海洋微藻中分子化合物研究序幕；(7)人工智能(AI)已经广泛应用在靶点药物研发、药物挖掘、化合物筛选、预测ADMET 性质、药物晶型预测、病理生物学研究、药物再利用等医药研发重点研究领域，应用AI开展药物研究事半功倍。因此，应该借助AI深度参与北部湾海洋植物及其共附生微生物中新型次级代谢产物的发现与创新药物成药性和临床研究，加快创新药物研究进度。