基于硼替佐米的给药方案治疗多发性骨髓瘤的疗效及对患者预后的影响

蓝清华，曾庆芳，詹涛

赣州市肿瘤医院肿瘤内科，江西 赣州 341000

多发性骨髓瘤是一种较为常见的血液系统肿瘤，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，是浆细胞恶性增长引起的疾病，具有起病隐匿、复发率高、转移率高及生存率较低的特点。多发性骨髓瘤好发于中老年人群，占血液恶性肿瘤的10%左右，且其发病率呈逐年上升趋势[1]。目前，化疗是治疗多发性骨髓瘤的主要方式，尽管化疗方案多样且不断被改进，仍然没有取得令人满意的治疗效果。地塞米松+来那度胺在多发性骨髓瘤的治疗中应用前景广泛，但在长期治疗随访中发现，该给药方案会对患者肾功能造成损伤。硼替佐米属于蛋白酶样活性的可逆抑制剂，可杀灭多种肿瘤细胞的活性，且对多发性骨髓瘤细胞的生长具有明显的抑制作用，故基于硼替佐米的给药方案治疗多发性骨髓瘤的疗效显著，但关于其对多发性骨髓瘤患者预后影响的研究较少[2]。因此，本研究探讨硼替佐米给药方案治疗多发性骨髓瘤的疗效及对患者预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月至2020年4月赣州市肿瘤医院收治的多发性骨髓瘤患者。纳入标准：①符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2017年修订）》[3]中关于多发性骨髓瘤的诊断标准；②Durie-Salmon分期为Ⅱ～Ⅲ期；③40～80岁；④临床资料完整。排除标准：①对相关药物过敏；②有精神方面疾病不能配合治疗；③存在严重心肝肾疾病或凝血功能障碍；④有其他B细胞增殖性疾病。依据纳入和排除标准，本研究共纳入82例多发性骨髓瘤患者，依据治疗方法的不同分为观察组和对照组，每组41例，观察组患者给予硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松治疗，对照组患者给予地塞米松+来那度胺治疗。对照组中男21例，女20例；年龄（52.12±7.21）岁；Durie-Salmon分期：ⅡA期14例，ⅡB期17例，ⅢA期6例，ⅢB期4例。观察组中男23例，女18例；年龄（51.98±7.24）岁；Durie-Salmon分期：ⅡA期15例，ⅡB期18例，ⅢA期5例，ⅢB期3例。两组患者的性别、年龄、Durie-Salmon分期比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者给予地塞米松+来那度胺治疗：第1、8、15、22天，地塞米松40 mg口服；第1～21天，来那度胺25 mg口服；4周为1个疗程，共4～8个疗程。观察组患者给予硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松治疗：第1、8、15、22天，硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射；第1、8、15、22天，环磷酰胺300 mg/m2溶于100 ml生理盐水中静脉滴注；第1、8、15、22天，地塞米松40 mg口服；4周为1个疗程，共4～8个疗程。

1.3 观察指标和评价标准

①治疗3个月后返院复查，依据参考文献[4]评估两组患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），免疫固定电泳显示血清、尿为阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞占比﹤5%；针对仅以血清游离轻链（free light chain，FLC）水平来评估病变的患者，还需满足FLC的比例恢复正常（正常值范围0.26～1.65），以上指标连续2次评估。非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR），M蛋白无法被蛋白电泳检测但免疫固定电泳显示血清、尿为阳性；血清M蛋白下降程度≥90%且尿M蛋白﹤100 mg/24 h；针对仅以血清FLC水平来评估病变的患者，还需要满足受累和未受累FLC之间的差值缩小﹥90%。部分缓解（partial response，PR），血清M蛋白下降程度≥50%，24 h尿M蛋白下降程度≥90%或尿M蛋白﹤200 mg/24 h；若出现血清、尿中M蛋白无法测量，则需要满足受累和未受累FLC之间的差值缩小≥50%，若上述均不可测且基线骨髓浆细胞占比≥30%，需保证骨髓内浆细胞数目下降≥50%；此外，影像学检查显示无新骨质病变或原骨质病变进展。微小缓解（micro response，MR），血清M蛋白降低幅度为25%～49%，24 h尿本周蛋白降低幅度为50%～89%；若基线出现软组织浆细胞瘤，则浆细胞瘤大小缩小幅度为25%～49%；溶骨性骨骼损害的数量和大小没有增加（可允许发生压缩性骨折）。疾病进展（progressive disease，PD），至少符合以下1项标准，a.血清M蛋白上升≥25%（升高绝对值≥5 g/L），若基线血清M蛋白≥50 g/L，M蛋白上升≥10 g/L即可；b.尿本周蛋白上升≥25%（升高绝对值≥200 mg/24 h）；c.若无法检出血清、尿M蛋白，则要求受累和未受累FLC之间的差值增加≥25%（增加绝对值≥100 mg/L）；d.若上述指标均无法测量，保证骨髓浆细胞占比上升≥25%（增加绝对值≥10%）；e.出现新骨骼损害、软组织浆细胞瘤，原有骨病变或软组织浆细胞瘤明确增大；f.出现多发性骨髓瘤导致的高钙血症。疾病稳定（stable disease，SD），不符合CR、VGPR、PR、PD标准，无新骨质病变或原骨质病变进展。总有效率=（CR+VGPR+PR）例数/总例数×100%。②治疗前和治疗后3个月，抽取两组患者清晨空腹静脉血4 ml，3000 r/min离心8 min，取上层血清，检测两组患者的肾功能指标，包括β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肌酐（creatinine，Cr）水平。③比较两组患者的不良反应发生情况，包括白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹痛腹泻、头晕乏力。④治疗后采用电话、视频或上门随访的方法对两组患者进行为期1年的随访，记录两组患者的预后情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采取Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的治疗总有效率为82.93%（34/41），高于对照组患者的60.98%（25/41），差异有统计学意义（χ2=4.895，P=0.027）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效

2.2 肾功能指标的比较

治疗前，两组患者血清β2-MG、CRP、Cr水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者血清β2-MG、CRP、Cr水平均低于本组治疗前，且观察组患者β2-MG、Cr水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者肾功能指标的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应总发生率为17.07%（7/41），与对照组患者的21.95%（9/41）比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.4 预后情况的比较

随访1年，观察组患者的总生存率为85.37%，与对照组患者的82.93%比较，差异无统计学意义（χ2=0.104，P=0.747）。（图1）

图1 观察组（n=41）和对照组（n=41）多发性骨髓瘤患者的生存曲线

3 讨论

目前，联合化疗是多发性骨髓瘤的主要治疗方式。近年来，随着化疗方案不断改进，多发性骨髓瘤患者的生存率不断提高，地塞米松+来那度胺联合治疗方案的疗效已被多项研究证实，以硼替佐米为基础的联合用药方案在多发性骨髓瘤的治疗中也有着较好的应用前景[5]。

本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率为82.93%，高于对照组患者的60.98%，提示采用基于硼替佐米的用药方案治疗多发性骨髓瘤的疗效更好。李鑫[6]对119例多发性骨髓瘤患者的治疗效果进行研究后发现，硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的总有效率较高，与本研究结果相符。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清β2-MG、CRP、Cr水平均低于本组治疗前，且观察组患者β2-MG、Cr水平均低于对照组，表明采用基于硼替佐米的用药方案可减轻多发性骨髓瘤患者的肾功能损伤程度。肾功能不全是多发性骨髓瘤患者较为常见的临床症状及并发症，而硼替佐米属于新型抗肿瘤药物，可通过阻断泛素-蛋白酶通路来减慢目标蛋白的降解速度，使骨髓微环境中的多发性骨髓瘤细胞生长受限，从而减轻多发性骨髓瘤患者的临床症状，改善肾功能。此外，这也可能与疾病免疫分型有关，轻链多发性骨髓瘤瘤细胞合成异常会导致免疫球蛋白重链比例失衡，Cr含量会随之增高[7-8]。

本研究随访1年发现，观察组患者的总生存率为85.37%，与对照组患者的82.93%无明显差异，表明两种给药方案对多发性骨髓瘤患者的预后无明显影响。张天琰等[9]给予107例多发性骨髓瘤患者硼替佐米治疗，结果显示，患者的总生存期明显延长，与本研究结果相符。此外，本研究结果显示，观察组患者的不良反应总发生率为17.07%，与对照组患者的21.95%无明显差异，表明两种给药方案治疗多发性骨髓瘤患者均具有较好的安全性。张丽等[10]的研究表明，硼替佐米联合化疗在多发性骨髓瘤治疗中，不良反应得到了有效控制，安全性较高，与本研究结果相符。但本研究仍存在着诸多不足，如随访时间短、样本量少、未进行多中心研究，后续应继续开展多中心、大样本量的深入研究，为多发性骨髓瘤患者的治疗及预后预测提供可靠的临床依据。

综上所述，基于硼替佐米的给药方案治疗多发性骨髓瘤的疗效显著，可有效改善肾功能指标，且安全性高。