肝硬化并发症患者肠道微生态的研究现状*

随着“肝肠轴”的提出，肝病患者肠道微生态变化的研究成为热点，众多学者研究发现不仅肝病患者肠道菌群丰度及种类发生了变化，且肠道菌群对肝病的发生发展也起着重要作用。肝硬化患者的并发症较多且致死率较高，在不同病理阶段和不同中医证时患者肠道菌群各异，故研究肠道微生态与肝硬化并发症的关系有望为临床治疗肝硬化并发症提供帮助与指导。肝硬化是多种原因导致的慢性肝病的病理阶段，主要以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增值为特征。代偿期可无明显的临床症状，失代偿期则表现为门静脉高压和肝功能损伤。患者常常因并发症(腹水、脓毒症、肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征和肝癌等)导致死亡。现将肝硬化并发症患者肠道微生态的研究综述如下。

1 肠道微生态与炎症感染

肝硬化患者对于感染的耐受性很差，故炎症感染是晚期肝硬化患者的重要威胁，而肠道菌群是肝硬化患者发生感染的内生细菌的主要来源

。例如拟杆菌属于条件致病菌，该类细菌在肠道内的数量不占优势，可与宿主共栖，寄居于人体肠道、上呼吸道等多个部位，正常情况下对宿主无害。当机体免疫功能下降或肠道菌群失调时，具有侵袭性，可导致内源性感染发生

。黄杆菌属是可在宿主中诱导氧化应激反应和炎症的条件致病菌

，布劳特氏菌属可能有介导抗炎的作用

。肝硬化患者肠道黏膜通透性增强，G阴性菌死亡后细胞壁崩解自溶时产生大量的脂多糖(LPS)经肠道吸收后进入肝脏，通过激活Toll样受体信号通路导致机体炎症发生

。罗氏菌属在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者肠道内数量下降，研究证明该菌属能够代谢产生具有抑制炎症作用的丁酸

。普拉梭菌是作为肠道共生菌之一，普拉梭菌的减少可能会减弱肠道的抗炎能力和免疫调节能力

。综上所述反应肝硬化患者并发内源性感染主要原因是肠道菌群失调，肠黏膜通透性增高，肠道菌群参与氧化应激反应、激活介导抗炎因子受体通路而导致炎症发生。而诸多细菌具有抗炎作用可进一步研究应用于临床，改善患者症状及减少抗生素耐药等现象的发生。

中药学是研究中药的基本理论和常用中药的性能、功效与临床应用规律等知识的一门学科。中药学在高等中医药院校课程体系中具有承前启后的独特作用和地位[1]，是学生由理论基础迈向临证实践的桥梁课，其授课水平将对学生今后的从医之路产生较为直接而深远的影响。中药学体系完整、内容丰富、纵贯古今，对主讲教师而言是一个可以“大有作为”的重要平台。笔者认为，在着力提升中药学教学质量的问题上，授课教师应尽全力打造精彩、非凡、卓越的中药课堂，使学生收获知识、思维、技能、文化等多方面、多层次的情感体验，实现专业教育与德育的“双丰收”，为进一步提升教育教学水平提供有益的尝试和探索。

2 肠道微生态与肝性脑病

肝性脑病(HE)是由急、慢性肝功能衰竭、失代偿期肝硬化或各种门静脉-体循环分流异常所致的、出现代谢功能紊乱、神经精神异常的综合症。目前公认的核心机制主要为氨中毒学说以及假性神经递质学说。现代研究表明，肠道某些杆菌很大程度上能产生血氨和假性神经递质，肠道菌群对尿素的肠肝循环有着重要的作用

。当肠道微生态发生紊乱时，分解尿素的产脲酶细菌过度生长，氨的产生增加；产酸的有益菌数量减少，氨的溶解排除减少，共同作用下导致高血氨症，严重者可致肝性脑病的发生。

2.1 产氨细菌与肝性脑病 研究发现多种肠道细菌及其代谢产物产生的氨是人类肠道中氨的重要来源，如肠道产脲素酶类的细菌克雷白杆菌、变形杆菌和幽门螺杆菌等

。诸多研究证明，肝性脑病患者存在肠道微生态紊乱现象，如Zhang ZG等

研究发现轻微型肝性脑病患者和健康对照人群相比肠道内普雷沃氏菌属、肠杆菌属增多，而优杆菌属和苏特雷氏菌属缺失。Liu Q等

研究发现轻微肝性脑病的肝硬化患者肠道内Ecoli和葡萄球菌属过度生长。Bajaj JS等

研究发现隶属于拟杆菌的卟啉单胞菌增加或与肝性脑病的发生有关。

4.1 自发性腹膜炎与肠黏膜通透性增加 肝硬化患者门静脉高压，侧支循环开放导致肠道内血流速度减慢，造成胃肠道淤血，肠组织处于相对缺血缺氧的状态

。肠黏膜有效血流量减少时，形成具有毒性的活性氧代谢产物(过氧化氢、羟自由基等)，使肠黏膜上皮水肿；肠上皮细胞缺氧时，无氧代谢、钙和氢离子交换增加，细胞内钙离子浓度升高，细胞间连接松解、断裂进而导致肠黏膜通透性增加

。普拉梭菌的减少会导致肠道通透性增高

。拟杆菌属能调节黏膜糖基化，能保护肠黏膜的完整性

。厚壁菌门能增加肠道黏膜的通透性，使机体处于氧化应激反应的状态

。

自发性细菌性腹膜炎(SBP)是肝硬化基础上的无明确腹腔内疾病的情况下，致病菌经肠道、血液或淋巴系统引起的腹腔感染，是肝硬化等终末期肝病患者常见的并发症及死亡原因之一

。目前常认为SBP的发生与肠道黏膜通透性增加，细菌移位以及小肠细菌过度生长有关。

4.2 自发性腹膜炎与细菌移位 慢性肝衰竭患者因多种原因更容易发生自发性腹膜炎，后者可加重前者的症状及死亡风险

。郭静等

通过宏基因组测序发现口腔的常见微生物：韦荣球菌属、链球菌、放线菌属、新月形单胞菌属、嗜血杆菌属出现在慢加急性肝衰竭患者的肠道中。

3 肠道微生态与原发性肝癌

肝硬化患者易并发原发性肝癌，肝癌的发生发展与肠道菌群紊乱密切相关，戴玲等

通过16SrDNA测序技术研究发现肝癌患者毛螺旋菌科、乳酸菌属、梭菌属等7个菌群丰度升高；瘤胃菌科、类杆菌属、布劳特氏菌属等5个菌属丰度降低。既往研究表明，理研菌科细菌可产生脂多糖，后者经由炎症信号通路导致肝细胞癌的发生

。除脂多糖外，还有研究表明G阳性细胞成分脂磷壁酸(LTA)可经肠漏，通过形成促肿瘤的微环境促进肝癌的发生

。克里斯滕森菌科细菌及瘤胃菌科细菌可能通过产生脱氧胆酸导致肝细胞癌的发生

。最新研究表明肝癌的两大生物学标志物为奥里杆菌和梭杆菌属

，异歧杆菌可作为肝癌的辅助诊断依据

。具有典型临床表现的患者常常已到肝癌的晚期，基于以往传统的血清学、影像学检查，微生物检测将大大提高肝癌的检测率，特征性菌群的检测对肝癌可做到早期预防、诊断及治疗，降低肝癌的发生率和病死率。

4 肠道微生态与自发性腹膜炎

书中主人公萨里姆作为叙述者不断偏离历史语境和客观现实，回到过去，回到记忆的家园。他认为，现实的可信度完全取决于主观感受。历史是一面后视镜，映射着过去的岁月。过去不可逆转、不可挽回，只有图像和文字才能重现它。小说中的照片、剪报、痰盂、钟塔、球形缸、铁皮箱子等意象统统成为记忆符号，或启开记忆，或保存记忆，或抹除记忆。对客观现实进行加工、编辑、剪裁，将之转化为记忆图式和主观感受。隐喻和象征是萨里姆建构自足的主观现实的重要手段。书中隐喻不胜枚举，“黑洞”和“酱菜”是其中最具有代表性的。

2.2 产酸细菌与肝性脑病 丁酸是一种常见短链脂肪酸，在人体肠道内浓度比值为15%，短链脂肪酸可调节结肠pH值，它减少时可导致肠道pH值上升，进而肠道内氨的产生和吸收增加

。研究发现，真杆菌、罗氏菌属、普拉梭菌和粪球菌、隶属于瘤胃球菌科的柔嫩梭杆菌、隶属于条件致病菌的梭菌属、罗斯伯里氏菌，对宿主的有益菌酪酸核菌原、丁酸球菌属及颤螺菌属均是发酵产生丁酸的主要细菌

。

在20世纪，通过自溶酶达成的调控技术由中国工程院院士、大连工业大学食品学院院长朱蓓薇及团队研发成功，该技术不仅能够控制海参自溶，还将海参产业从传统手工业态升级为现代食品精深加工产业，在不断满足消费者需求的同时，带动了海参养殖业的发展。同时，运用科技手段开发而成的海参肽胶囊、即食海参、冻干海参、海参口服液、海参酒等产品也开始出现于市面。

综上可见，与氨中毒学说相关的肝性脑病的发生主要与产氨细菌的增加和产酸细菌的减少有关。同理，治疗肝性脑病可从这两个方面进行，进一步寻找高效地抑制产氨细菌生长、促进产酸细菌生长的肠道微生态制剂，可最大程度地减少肝性脑病的发生与发展。

4.3 自发性腹膜炎与小肠细菌过度生长 小肠细菌过度生长(SIBO)是指小肠腔内细菌数量、种类发生改变导致慢性吸收不良为主要表现的临床症候群，又称小肠污染综合征或盲拌综合征。研究发现肝硬化伴自发性腹膜炎患者的小肠细菌过度生长发生率增加尤为显著，治疗小肠细菌过度生长能显著减少自发性腹膜炎的发生率

。宋洁等

研究发现小肠细菌过度生长阳性和自发性腹膜炎阳性相关性分析得出ROC曲线下面积为0.783，提示两者有较高的相关性。综上所述，肠道菌群通过增加肠黏膜的通透性、促进细菌移位以及小肠细菌过度生长导致自发性腹膜炎的发生与加重。通过增加有益菌的数量、抑制有害菌的生长保护肠黏膜的完整性以及控制小肠细菌过度生长和移位可最大程度地减少自发性腹膜炎的发生。

5 肠道微生态与肝硬化其他并发症

目前认为，肝脏合成多种凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)时须有维生素k参与，维生素k主要来源于摄入的绿叶食物和自身的肠道细菌合成。有研究表明，接受广谱抗生素治疗的患者发生出血与肠道菌群被大范围破坏而导致维生素k合成不足的相关性较大。人类肠道共生菌中的双歧杆菌能合成维生素k

，大肠埃希菌可在大肠部位合成维生素k并被机体所吸收

。肝硬化腹水合并Ⅱ型肝肾综合征患者肠道蠕动减慢，机械排空细菌能力下降，导致有害菌清除能力下降，繁殖速度快速上升

。

2018年1月，中国银行业监督管理委员会（CBRC）的一份文件显示，“区块链技术应该作为促进中国二级贷款市场发展计划的一部分”。这意味着区块链技术打开在银行领域的又一实践性应用场景得到中央政策的有力支持。银行通过区块链技术在信贷管理领域的应用，探究如何改善、解决“贷前调查片面失真、贷中审查浅显失效、贷后管理粗放失守”等问题。

6 结语

肠道菌群的数量、种类、位置变化均会导致或加重肝硬化患者的并发症发生。往往有益菌减少，有害菌增加导致肠黏膜通透性增加，细菌及其代谢产生的毒素通过肠系膜上下腔静脉血汇入肝静脉，加重肝细胞损伤。细菌通过一系列通路，介质的激活造成肝细胞的二次甚至多次打击。相信通过调节肠道菌群治疗肝硬化患者，将很大程度地减少及减轻患者并发症的症状，提高其生活质量，减少病死率。

[1]Gomez-Hurtado J, Such J,Sanz y,

.Gut microbiota-related complications in cirrhosis[J].World J Gastroenterol,2014,20(42):15624-15631.

[2]Rocha ER, Smith CJ.Ferritin-like family proteins in the anaerobeBacteroides fragilis: when an oxygen storm is coming, take your iron to the shelter[J].BioMetals, 2013, 26(4):577-591.

[3]Coello K,Hansen TH,Sorensen N,

.Gut microbiota composition in patients with newly diagnosed bipolar disorder and their unaffected first-degree relatives.[J].Brain, Benav, Immun,2019,75:112-118.

[4]陈淑婷.基于代谢组学和肠道微生态研究陈皮藿香汤对腹泻大鼠的影响[D].广东药科大学,2019.

[5]Devillard E, Mcintosh FM, Duncan SH,

.Metabolism of linoleic acid by human gut bacteria: different routes for biosynthesis of conjugated linoleic acid[J].Journal of bacteriology, 2007,189(6):2566-2570.

[6]Maslowski KM,Vieira AT,Ng A,

.Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR-43[J].Nature, 2009, 461(7268):1282-1286.

[7]郭飞飞.慢性肝病肠道微生态改变及其对肝癌的诊断作用研究[D].浙江大学,2017.

[8]Sokol H,Pigneur B,Watterlot L,

.Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of crohn disease patients.[J].Proc natl acad sci USA, 2008, 105(43):16731-16736.

[9]Riordan SM,Williams R.Gut flora and hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis[J].New england journal of medicine, 2010, 362(12):1140-1142.

[10]Zhang ZG, Huiqin Z,Jiawei G,

.Large-scale survey of gut microbiota associated with MHE via 16S rRNA-based pyrosequenci-ng[J].American journal of gastroenterology, 2013, 108(10):1601-1611.

[11]Liu Q,Duan ZP,Ha DK,

.Synbiotic modulation of gut flora: effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrho-sis[J].Hepatology, 2004, 39(5):1441-1449.

[12]Bajaj JS,Hylemon PB,Ridlon JM,

.Colonic mucosal microbiome differs from stool microbiome in cirrhosis and hepatic encephalopathy and is linked to cognition and inflammation[J].Am J physiol gastrointest liver physiol, 2016, 303(6):675-685.

[13]Wong JMW,De Souza R,Kendall CWC,

.Colonic health: fermentation and short chain fatty acids[J].Journal of clinical gastroenterology, 2006, 40(3):235-243.

[14]Gophna U,Konikoff T,Henrik BN.Oscillospira and related bacteria-from metagenomic species to metabolic features[J].Environmental microbiology, 2016, 19(3):835-841.

[15]戴玲.基于“补肾生髓成肝”肝癌第三级预防方案的临床疗效观察及调节肠道微生态的机制研究[D].湖北中医药大学,2019.

[16]Liu HX,Rocha CS,Dondekar S,

.Functional analysis of the relationship between intestinal microbiota and the expression of hepatic genes and pathways during the course of liver regeneration[J].J Hepatol,2016,64(3):641-650.

[17]Loo TM,Kamachi F,Watanabe Y,

.Gut microbiota promotes obesity-associated liver cancer through PGE2-mediated suppression of antitumor immunity.[J].Cancer disco, 2017,7(5):522-538.

[18]Othman M,Agüero R, Lin HC.Alterations in intestinal microbial flora and human disease[J].Current opinion in gastroenterology, 2008, 24(1):11-16.

[19]Sanduzzi Zamparelli M,Rocco A,Compare D,

.The gut microbiota: A new potential driving force in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J].United european gastroenterology journal, 2017,5(7):944-953.

[20]Lu H,Ren Z,Li A,

.Deep sequencing reveals microbiota dysbiosis of tongue coat in patients with liver carcinoma[J].Scientific reports, 2016, 6:33142.

[21]中华医学会肝病学分会.肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南[J].传染病信息, 2017, 30(5):1847-1863.

[22]冯红萍,聂鑫.肠道微生态与非酒精性脂肪性肝病[J].肝脏,2015,20(4):336-337.

[23]侯鹏高,吕长淮.肠道微生态失衡与非酒精性脂肪性肝病研究进展[J].齐齐哈尔医学院学报,2015,36(2):247-248.

[24]Round JL, Mazmanian SK.Inducible Foxp3

regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbi-ota[J].Proceedings of the national academy of sciences, 2010,107(27):12204-12209.

[25]李文艳.基于中医证候研究非酒精性脂肪性肝炎患者肠道菌群的特征性变化[D].北京中医药大学,2018.

[26]李显勇,夏刚.自发性腹膜炎对慢性肝衰竭预后的影响[J].实用肝脏病杂志,2010,13(5):375-376.

[27]郭静.基于宏基因组学的慢加急性肝衰竭患者的肠道微生态研究[D].浙江大学,2015.

[28]王为,刘峰,周国华,等.小肠细菌过度生长与肝硬化并发自发性腹膜炎[J].临床消化病杂志,2012,24(3):143-145.

[29]宋洁,张慧敏,王佳林.肝硬化病人小肠细菌过度生长情况与肝功能、自发性腹膜炎的相关性[J].内蒙古医科大学学报,2018,40(2):147-151.

[30]Leblanc JG,Lai OJE,Valle MJD,

.B-Group vitamin production by lactic acid bacteria-current knowledge and potential applicatio-ns[J].Journal of applied microbiology, 2011, 111(6):1297-1309.

[31]段荣帅.肝素对肠道菌及肠道菌群的作用与机制[D].山东大学,2013.

[32]陈红星,张志忠,吴世泉,等.胃苓散加减方联合特利加压素对肝硬化腹水合并Ⅱ型肝肾综合征患者相关指标的影响[J].浙江中医杂志,2019,54(3):169-170.