中性粒细胞/淋巴细胞与心脏Tei指数诊断小儿先天性心脏病相关肺动脉高压的临床价值

傅鸣郁，许 凤，王庆文，王 燕，许永茂，安新江

先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是一种在胚胎发育时期由于心血管系统发育异常所导致的解剖结构异常的先天性疾病。先天性心脏病是最常见的先天性缺陷，在我国婴儿出生缺陷中居于首位，是导致新生儿死亡的主要原因之一，据统计，死于先天性心脏病的新生儿占死于所有出生缺陷新生儿的29%[1]。先天性心脏病可导致患儿免疫力低下、营养不良、易发生呼吸系统感染等疾病，甚至引起充血性心力衰竭和肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)，进而影响患儿出生后的生存质量、降低存活率、缩短生存时间，给家庭和社会造成沉重负担[2]。其中，约有10%的先天性心脏病患儿会出现PAH，在各种类型的先天性心脏病手术指证和预后中，PAH的诊断结果是先天性心脏病患儿选择合理治疗方案的关键因素和前提[3]。因此，有必要对诊断小儿先天性心脏病相关肺动脉高压(CHD-PAH)严重程度指标进行评估，评价各指标与CHD-PAH的相关性，筛选出对CHD-PAH的诊断最有价值的方法和指标，从而能够充分评估病情现状和发展情况，制订合理的治疗方法，提高治疗效果，改善预后。本研究探讨中性粒细胞/淋巴细胞(NLR)与心脏Tei指数在小儿先天性心脏病相关肺动脉高压严重程度诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月—2017年1月徐州市儿童医院收治的先天性心脏病患儿200例作为研究对象。其中，男112例，女88例；年龄4个月至5.4岁，平均(2.4±0.3)岁；体质指数(body mass index，BMI)为(13.45±1.20)kg/m2。根据术后肺动脉压力值将患儿分为术后未发生PAH组(171例)和术后发生PAH组(29例)。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有研究对象家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合关于先天性心脏病的诊断标准[4]：可通过母亲的妊娠史、症状、发育情况、X线检查、超声检查、心电图检查、心脏导管检查、心血管造影、色素稀释曲线测定、螺旋CT进行诊断；②出现口唇发绀、营养不良、免疫力低下、上呼吸道感染、肺部感染等临床症状；③窦性心律；④中途未退出，能配合研究。

1.2.2 排除标准 ①有期前收缩、束支传导阻滞、高度房室传导阻滞者；②有肺动脉狭窄及右心室流出道狭窄者；③有内分泌、代谢性、肾脏等相关疾病者；④有躁狂、抑郁、精神分裂等精神疾病者。

1.3 临床资料采集

1.3.1 一般资料 通过电子病历系统收集所有病人的一般资料(年龄、性别、体质量等)。根据2015年欧洲心脏病学会PAH诊疗指南的相关标准进行判断，术后用彩色多普勒超声心动图估测先天性心脏病患儿安静状态下的肺动脉压力，采用螺旋CT肺动脉造影(CT pulmonary angiography，CTPA)对病人进行检查，以肺动脉收缩压≥40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)作为PAH诊断标准[5]。术后第2天清晨采集空腹静脉血5 mL，注入抗凝管中，混匀，2 h内于医院检验科统一检测临床生化指标，比较两组患儿的NLR值。

1.3.2 右心功能指标测量 采用EPIQ 7心脏四维彩色多普勒超声(飞利浦公司)测量患儿右心功能指标：右房压(right atrial pressure，RAP)、平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)、肺小动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure，PAWP)、N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、心/肺输出量(cardiac/pulmonary output，CO/Qp)、肺血管阻力指数(pulmonary vascular resistance index，PVRI)、心脏指数(cardiac index，CI)、肺动脉收缩压(systolic pulmonary artery pressure，SPAP)、6 min步行距离(6 minutes walking distance，6MWD)、经皮血氧饱和度(SpO2)、B型尿钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)。测量前使患儿处于安静状态，根据情况口服10%水合氯醛(青岛宇龙海藻有限公司，批号：20140132，0.5mL/kg，总剂量<10 mL)镇静。调整患儿左侧卧位，调整仪器参数获得清晰图像。调整检查角度获取心脏各瓣膜口的最佳检测信号，取样容积为 0.24 cm3。记录患儿呼气末各瓣口动脉血流信号，速度为50～100 mm/s，储存检测的瓣膜口切面清晰的动静态图像。

1.3.3 心室Tei指数的测量 将多普勒扫描速度设置为50～100 mm/s，将取样容积放置于二尖瓣口，调节声束方向使其与血流方向平行，获得二尖瓣口的前向血流频谱，确定A峰、E峰，测量从A峰结束至下一心动周期E峰起始的时间间隔即为等容收缩时间(isovolumetric contraction time，ICT)；再将取样容积放置于主动脉瓣口，获得主动脉瓣瓣口的血流频谱，测量主动脉瓣前向血流开始至终止的时间即为射血时间即等容舒张时间(isovolumetric relaxation time，IRT)。同样的方法测得三尖瓣口的ICT和肺动脉瓣的IRT。至少采集3个连续的心动周期频谱波形，并多次测量取平均值。Tei指数=(ICT+IRT)/IRT。

1.3.4 随访 通过住院、门诊、电话等方式收集所有入选病人定期随访的相关资料，随访截至2020年1月。每6个月对病人进行1次随访，本研究随访时间为3年，记录了所有病人至少 5次的随访情况。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组年龄、BMI、性别、唐氏综合征、RAP、mPAP、PAWP等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与术后未发生PAH组比较，术后发生PAH组NT-proBNP、CO/Qp、NLR、Tei指数明显增加，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

(续表)

2.2 NLR、Tei指数分别与NT-proBNP、CO/Qp的相关性分析 NLR、Tei指数分别与NT-proBNP、CO/Qp呈正相关(P<0.05)，即NLR、Tei指数可能随NT-proBNP或CO/Qp的升高而升高。详见图1。

图1 NLR、Tei指数分别与NT-proBNP、CO/Qp的相关性

2.3 PAH的结构方程模型构建 基于AMOS软件，应用极大似然估计法构建PAH的结构方程模型，并运用探索分析法寻找最优模型，近似误差均方根(root mean square error of approximation，RMSEA)和拟合优度指数(comparative fit index，GFI)用于评价模型的拟合优度。结果显示，PAH的结构方程模型拟合良好，RMSEA和GFI分别为0.000和1.000。NT-proBNP、CO/Qp、NLR和Tei指数的路径系数分别为0.106，0.090，0.040和0.030(P<0.05)，模型可决系数为0.064。详见表2、图2。

表2 PAH结构方程模型参数

图2 PAH结构方程模型

2.4 NLR值与Tei指数对病人术后发生PAH的预测价值 ROC曲线分析预测NLR值与Tei指数对病人术后发生PAH的最佳临界值，结果显示，NLR值与Tei指数预测病人术后发生PAH的最佳临界值分别为6.75和0.68，NLR联合Tei曲线下面积为0.804[95%CI(0.736，0.849)，P<0.001]。详见表3及图3。

表3 NLR值与Tei指数对病人术后发生PAH的预测价值

图3 NLR值与Tei指数对病人术后发生PAH预测价值的ROC曲线

2.5 生存分析 将NLR<6.75、Tei<0.68定义为A组(99例)，NLR≥6.75、Tei≥0.68定义为B组(32例)，其余定义为C组(69例)，Kaplan-Meier生存曲线分别比较3组病人术后3年PAH未发生率，结果显示，A组未发生PAH 86例(86.87%)，B组为13例(40.63%)，C组为41例(59.42%)，A组PAH未发生率均明显高于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见图4。

图4 NLR、Tei指数对病人术后PAH未发生率的影响

3 讨 论

PAH是儿童先天性心脏病最常见的合并症之一，可导致肺血管不可逆改变，明显缩短了病人寿命，早期诊断和治疗至关重要[6]。由于CHD-PAH病理生理学特点和心脏解剖的复杂性、多样性，CHD-PAH的多种适应性机制尚未被完全了解，使得其未能得到足够的重视。近50年来，外科手术和儿科心脏病学得到了广泛发展，使得对心脏缺陷的早期识别与诊断能力得到了加强，优化治疗方案，因此在很多情况下延缓了PAH的进展[7]。

Tei指数是1995年由Tei等提出用来定量评估心室收缩与舒张功能的无创性指标，其大小与心脏的前负荷相关[8]。Tei指数可以客观真实地评价心脏的整体功能，且不受心率和心脏几何形态的影响，同时其测量方法简单，可重复性较强[9]。已有学者将Tei指数应用于成人、小儿及胎儿的心功能评估方面的研究，结果都表明Tei指数是评价心功能变化的敏感性指标，目前已具备一定的临床应用价值，其应用前景十分广泛[10]。还有研究显示，先天性心脏病组胎儿的左心室Tei指数明显高于正常对照组(P<0.05)，表明Tei指数可作为评估先天性心脏病胎儿左心功能的指标，为早期评估患儿预后提供可靠依据，并指导患儿围产期的治疗[11]；CHD-PAH病人的Tei指数明显高于正常对照组、无PAH的先天性心脏病病人、轻中度PAH的先天性心脏病病人，Tei指数可作为诊断先天性心脏病病人是否患有PAH及PAH的严重程度的重要指标[12]。本研究结果显示，术后发生PAH组Tei指数均明显高于术后未发生PAH组，表明Tei指数可能与先天性心脏病病人术后发生PAH密切相关，明确Tei指数与先天性心脏病病人术后发生PAH的关系尚需进一步探究。

白细胞计数(white blood cell count，WBC)及分类是临床实践十分容易获得的一项数据，研究认为NLR是一项能够反映炎症的指标[13]，多项研究显示，其与冠心病[14]、心力衰竭[15]、2型糖尿病[16]及急性胰腺炎[17]等疾病的病情及预后明显相关。研究表明，NLR与慢性阻塞性肺疾病(CDPD)合并PAH呈正相关(P<0.05)，可作为反映CDPD合并PAH病情有价值的指标[18]。对孕母孕期检测的NLR值对后代患有先天性心脏病风险的影响进行研究，结果显示NLR与先天性心脏病具有很强的相关性，孕母孕期NLR升高，会导致后代患有先天性心脏病的风险增加，NLR可作为新生儿先天性心脏病的临床预测指标[19]。对NLR与PAH的关系进行探究，结果显示PAH病人的淋巴细胞数量明显下降，中性粒细胞数量明显增加，NLR值明显高于正常对照组，表明NLR与PAH的预后相关[20]。

本研究对NLR与先天性心脏病病人术后发生PAH的关系进行探讨，结果显示，术后发生PAH组NLR值均明显高于术后未发生PAH组，表明NLR可能与术后发生PAH密切相关，为了明确NLR与先天性心脏病病人术后发生PAH的关系，还需要进一步进行探究。研究显示，NT-proBNP、CO/Qp水平与CHD-PAH病人的肺动脉压力呈正相关(P<0.05)，可间接反映先天性心脏病病人PAH的病情严重程度[21]。本研究中，术后发生PAH的先天性心脏病患儿NT-proBNP、CO/Qp水平均明显高于术后未发生PAH的先天性心脏病患儿，因此，将NLR、Tei指数分别与NT-proBNP、CO/Qp进行相关性分析，结果显示NLR、Tei指数分别与NT-proBNP、CO/Qp呈正相关(P<0.05)。基于AMOS软件，应用极大似然估计法构建PAH的结构方程模型，结果显示PAH结构方程模型的可决系数为0.64，拟合度良好，表明NT-proBNP、CO/Qp、NLR、Tei指数与先天性心脏病病人术后发生PAH的关系密切。通过ROC曲线分析预测NLR与Tei指数对病人术后发生PAH的诊断价值，Kaplan-Meier生存曲线比较NLR、Tei指数对病人术后PAH发生率的影响，结果显示，NLR值与Tei指数预测病人术后发生PAH的最佳临界值分别为6.75和0.68，NLR<6.75、Tei指数<0.68的先天性心脏病病人术后未发生PAH的概率为86.87%，明显高于高水平NLR、Tei指数的先天性心脏病病人。表明NLR和Tei指数与先天性心脏病病人的PAH严重程度及先天性心脏病病人术后是否发生PAH密切相关。

综上所述，NLR和Tei指数与小儿先天性心脏病相关肺动脉高压严重程度密切相关，可间接反映CHD-PAH病人的病情严重程度，在CHD-PAH的诊断及预后中具有重要的价值。