rhIL-2 联合rhGM-CSF 治疗食管癌放疗后放射性食管炎临床观察

鲍而文，车俊，周乐源，王震吾，吴伟，范强

江南大学附属医院肿瘤放疗科，江苏无锡 214000

放疗是中晚期食管癌的重要治疗手段，然而放射线不仅能杀伤肿瘤细胞，对正常细胞也会产生放射性损伤。据报道，食管癌患者放疗后放射性食管炎的发生率超过54%，主要临床表现为局部疼痛、吞咽困难、胸骨后灼烧感等，严重者可导致营养不良甚至因此中断治疗［1］。目前，放射性食管炎的治疗策略包括抑制胃酸分泌、保护食管黏膜、解除食管平滑肌痉挛等，常用药物有硝苯地平、雷尼替丁等，尽管这些药物能够缓解症状，但其治疗后病情易反复且不良反应较多。重组人白细胞介素2（rhIL-2）属于多肽类免疫增强剂，在免疫应答系统中具有重要的调节作用［2］。有研究报道，rhIL-2能够降低放射性食管炎的发生率并减轻其临床症状［3］。重组人粒细胞-巨噬细胞刺激因子（rhGM-CSF）是一种造血生长因子，能够刺激粒细胞、单核巨噬细胞成熟并向外周血释放，从而发挥多种生物学功能［4］。有研究报道，rhGM-CSF可预防放疗相关的不良反应，如放射性口腔炎［5］。目前，两种药物单独用于肿瘤放疗及后续治疗的研究较多，但鲜见二者联合治疗放射性食管炎的报道。为此，我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年12月—2020年1月江南大学附属医院收治的食管癌放疗后放射性食管炎患者106 例。纳入标准：①食管癌TNM 分期［6］Ⅲ、Ⅳ期，具备放疗适应证且无相应禁忌证；②接受胸部三维适形放疗后出现放射性食管炎［7］；③年龄18～80岁；④预计生存＞12 周。排除标准：①对本研究药物过敏者；②有锁骨上和（或）腹腔淋巴结转移者；③合并放射性肺纤维变、心血管病变等严重并发症者。按随机数字表法随机分为观察组、对照组各53 例。其中，观察组男25例、女28例，年龄54～77（65.82±8.32）岁，体质量48～58（52.83 ± 3.97）kg，病理类型：鳞癌29 例、腺癌24 例，TNM 分期：Ⅲ期30 例、Ⅳ期23 例；对照组男27 例、女26 例，年龄53～80（66.73±9.07）岁，体质量49～60（53.03±5.32）kg，病理类型：鳞癌27例、腺癌26例，TNM 分期：Ⅲ期29例、Ⅳ期24例。两组临床资料具有可比性。本研究经江南大学附属医院伦理委员会批准（伦理批号：2017-16号），所有研究对象或其家属知情同意。

1.2 治疗方法 对照组于放射性食管炎出现后予rhIL-2 100 万U 静脉滴注，每天1 次。观察组在对照组基础上予rhGM-CSF 100 μg 皮下注射，每周3 次。两组均连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 放射性食管炎分级 治疗前1 天及治疗14天结束，按照美国国立癌症研究所和肿瘤放射治疗协作组共同修订的常用毒性标准（CTC v2.0标准）［6］急性放射损伤分级标准评估放射性食管炎损伤程度。0 级：无症状；Ⅰ级：轻度吞咽困难或吞咽疼痛，进半流质饮食，需用表面麻醉药、非麻醉药镇痛；Ⅱ级：中度吞咽困难或吞咽疼痛，进流质饮食，需麻醉药镇痛；Ⅲ级：重度吞咽困难或吞咽疼痛，伴脱水或体质量下降超过15%，需鼻胃饲或静脉输液补充营养；Ⅳ级：完全阻塞、溃疡、穿孔或瘘道形成。

1.3.2 外周血T淋巴细胞亚群和自然杀伤细胞 分别于治疗前及治疗第7 天，采集清晨空腹肘静脉血2 mL，置于含EDTA-2K 的抗凝管中，6 h 内采用流式细胞仪检测T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+T 细胞及CD4+/CD8+）和自然杀伤细胞（CD16+CD56+NK细胞）。

1.3.3 生活质量核心问卷-30（QLQ-C30）［8］评分QLQ-C30评分包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能五个维度，每个维度100 分。分值越高，功能状况和生命质量越好。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。服从正态分布的计量资料以±s 表示，结果比较采用独立样本t 检验或配对样本t 检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后放射性食管炎分级变化 见表1。

表1 两组治疗前后放射性食管炎分级变化［例（%）］

2.2 两组外周血T 淋巴细胞亚群和自然杀伤细胞 比较 见表2。

表2 两组外周血T淋巴细胞亚群、自然杀伤细胞比较（±s）

表2 两组外周血T淋巴细胞亚群、自然杀伤细胞比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 53 53 CD3+T细胞（%）65.15±4.55 74.34±4.03*#65.24±4.86 68.46±4.17*CD4+T细胞（%）30.93±2.74 44.18±4.55*#31.65±2.63 35.24±2.78*CD8+T细胞（%）21.13±1.42 18.74±1.57*21.02±1.53 20.19±1.15*CD4+/CD8+1.46±0.27 3.25±0.13*#1.50±0.12 1.60±0.27*CD16+CD56+NK细胞（%）20.01±2.06 25.11±2.73*#19.98±1.64 21.13±1.38*

2.3 两组治疗前后QLQ-C30 评分比较 见 表3。

表3 两组治疗前后QLQ-C30评分比较（分，±s）

表3 两组治疗前后QLQ-C30评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 53 53 QLQ-C30评分情绪功能41.8±4.1 58.4±6.0*#40.9±3.5 51.1±6.3*躯体功能49.8±2.4 61.7±5.4*#49.1±2.7 55.3±4.6*社会功能45.3±4.0 51.3±3.2*#45.5±4.2 47.9±3.3*角色功能33.4±4.9 49.9±8.0*#32.9±4.7 37.1±4.0*认知功能44.7±4.1 52.1±4.1*#44.6±3.8 49.5±4.8*

3 讨论

放疗是中晚期食管癌的重要治疗手段，然而放射线不仅能杀伤肿瘤细胞，对正常细胞也会产生放射性损伤。有研究报道，放疗剂量达到30 Gy 即可对食管的神经和肌肉造成一定损伤［9］。放疗还会抑制骨髓造血功能，导致机体免疫功能下降，使已损伤的食管更容易出现食管炎，严重的放射性食管炎可导致营养不良甚至因此中断治疗［10-11］。

rhIL-2的生物活性与天然IL-2相同，含有133个氨基酸残基，相对分子质量为15.5 kD。rhIL-2 的主要药理作用是增强免疫应答，是促进T 细胞生长的主要细胞因子之一，其在肿瘤免疫治疗中的效果已得到普遍认可［12］。rhGM-CSF是一种造血生长因子，能够刺激粒细胞、单核巨噬细胞、T 淋巴细胞等生长和增殖，在促进机体创伤修复和免疫功能恢复中发挥重要作用［13］。rhIL-2 和rhGM-CSF 均有增强机体免疫应答的功能，二者联合可能具有协同作用。目前，二者单独用于肿瘤放疗及后续治疗的研究较多，但鲜见二者联合治疗放射性食管炎的报道。本研究结果显示，观察组治疗后放射性食管炎分级0、Ⅰ级占比显著高于本组治疗前和对照组治疗后，而放射性食管炎分级Ⅱ～Ⅳ级占比显著低于本组治疗前和对照组治疗后。结果提示，rhGM-CSF 能够提高rhIL-2对食管癌放疗后放射性食管炎的治疗效果。

T 淋巴细胞是人机免疫系统中功能最重要的细胞群［14-15］。CD3 分子可表达于所有成熟的T 细胞表面，是T 细胞共同的表面标志。当外源性病原微生物侵入体内，CD4+T细胞能够迅速启动免疫反应，抵抗病原微生物感染。CD4+T 细胞越多，机体免疫功能越强。CD8+T细胞的主要功能是清除被病原微生物感染的细胞，CD8+T细胞越多，表明机体被病原微生物感染的细胞越多。CD4+/CD8+升高，机体免疫功能增强，反之机体免疫功能降低。CD16+CD56+NK细胞是细胞毒性淋巴细胞的一种，对先天性免疫系统至关重要。CD16+CD56+NK细胞越高，机体免疫功能越强。本研究结果显示，两组治疗后CD3+、CD4+T细胞及CD4+/CD8+和CD16+CD56+NK 细胞均高于治疗前，而CD8+T细胞均低于治疗前，以观察组治疗后上述指标变化更明显。提示食管癌放疗后放射性食管炎患者免疫功能发生紊乱，rhIL-2能够改善机体免疫功能，而rhGM-CSF辅助rhIL-2时效果更好。

QLQ-C30 评分为临床常用的生活质量评价量表，通过五个领域实现多维评估，尤其对于恶性肿瘤患者，生活质量评估比生存或死亡更能反映治疗效果。本研究结果显示，两组治疗后躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能评分均高于治疗前，以观察组治疗后上述评分变化更明显。结果提示，rhGM-CSF 辅助rhIL-2 能够改善食管癌放疗后放射性食管炎患者生活质量。

综上所述，rhIL-2 联合rhGM-CSF 能够降低食管癌放疗后放射性食管炎严重程度，提高机体免疫功能，改善患者生活质量，值得临床推广。