血浆sRAGE、Nampt水平与呼吸机相关性肺炎患者病情程度和预后的关系

张新月，陈明茜，白巧红，查王健，吉宁飞

1 南京市第二医院呼吸与危重症医学科，南京 210000；2 江苏省人民医院呼吸与危重症医学科

呼吸机相关性肺炎（VAP）是我国医院获得性肺炎的常见类型，易造成脱机困难，从而延长住院时间，严重者甚至威胁生命［1-2］。目前普遍认为，炎症反应是VAP发生的重要机制之一［2］。晚期糖基化终末产物受体（RAGE）为多配体膜受体，能够通过与其配体结合启动多条信号通路，参与细胞内炎症反应和氧化应激反应。可溶性RAGE（sRAGE）是其异构体，可竞争性结合RAGE 配体，从而阻断RAGE 的生物学作用［3］。烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）是一种脂肪因子，可参与细胞能量代谢、自噬、凋亡等生命活动，与免疫炎症反应密切相关［4］。但目前血浆sRAGE、Nampt 水平与VAP 患者病情程度和预后的关系尚不清楚。为此，我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020 年1 月—2021 年5 月在南京市第二医院行机械通气后发生VAP患者143例（观察组）。纳入标准：①符合《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018 年版）》［2］中的诊断标准；②机械通气时间≥48 h；③年龄≥18 岁；④临床资料完整。排除标准：①机械通气前已存在肺部或其他部位感染者；②机械通气48 h内死亡者；③长期使用激素或免疫抑制剂者；④合并血液或免疫系统疾病者；⑤合并支气管扩张、急性呼吸窘迫综合征、肺水肿等其他肺部疾病者；⑥合并严重肝肾功能损害者；⑦妊娠期或哺乳期妇女。其中，男87例、女56例，年龄31～78（58.54±9.32）岁。同期选择在南京市第二医院体检健康的志愿者50例（对照组），男30 例、女20 例，年龄27～76（57.16 ±9.47）岁。两组性别、年龄具有可比性。本研究经南京市第二医院医学伦理委员会批准（审批文号：NJEY202108090423），所有研究对象或其家属知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 血浆sRAGE、Nampt检测 VAP 患者入重症监护室时，健康志愿者体检当日，采集肘静脉血3 mL，3 000 r/min 离心10 min、离心半径10 cm，分离血浆，-80 ℃冰箱保存。采用ELISA 法检测血浆sRAGE、Nampt。

1.3 VAP 病情程度和预后评估 确诊VAP 后，采用急性生理学与慢性健康状况评估Ⅱ（APACHEⅡ）评分［5］评估VAP病情程度。APACHEⅡ评分总分0～71 分，评分越高，病情程度越重。根据APACHEⅡ评分将VAP 患者分为重度（APACHEⅡ评分＞20 分）38 例、中度（APACHEⅡ评分10～20 分）49 例、轻度（APACHEⅡ评分＜10 分）56 例。对VAP 患者随访28 d，期间死亡41例、存活102例。

1.4 资料收集分析 收集VAP 患者临床资料，包括性别、年龄、BMI、基础疾病（糖尿病、高血压、冠心病、脑血管病），机械通气方式、通气时间及通气体位，抗菌药物使用、病灶累及肺叶，入重症监护室时体温、心率、平均动脉压以及APACHEⅡ评分和血浆sRAGE、Nampt水平。比较VAP患者临床资料，将有统计学差异的指标纳入多因素Logistic回归模型，分析VAP患者预后不良的影响因素。

1.5 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。正态分布的计量资料以±s 表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验，两组间比较采用独立样本t 检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Z检验。计数资料比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman 相关分析法。影响因素分析采用多因素Logistic 回归模型。预测效能分析采用受试者工作特征（ROC）曲线，曲线下面积（AUC）比较采用Z 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血浆sRAGE、Nampt水平比较 观察组与对照组血浆sRAGE 水平分别为（2.25 ± 0.50）、（1.66±0.28）ng/L，血浆Nampt 水平分别为（2.94±0.32）、（2.37 ± 0.26）ng/mL。观察组血浆sRAGE、Nampt 水平均显著高于对照组（t 分别为10.045、11.488，P均＜0.01）。

2.2 不同病情程度VAP 患者血浆sRAGE、Nampt水平比较 见表1。

表1 不同病情程度VAP患者血浆sRAGE、Nampt水平比较（±s）

表1 不同病情程度VAP患者血浆sRAGE、Nampt水平比较（±s）

注：与轻度比较，*P＜0.05；与中度比较，#P＜0.05。

VAP病情程度重度中度轻度F P n 38 49 56 sRAGE（ng/L）2.70±0.24*#2.40±0.37*1.80±0.35 91.091＜0.01 Nampt（ng/mL）3.20±0.21*#3.08±0.23*2.66±0.21 84.191＜0.01

2.3 VAP患者血浆sRAGE、Nampt水平与APACHEⅡ评分的关系 VAP 患者APACHEⅡ评分为13.00（6.00，21.00）分。Spearman 相关分析显示，VAP 患者血浆sRAGE、Nampt 水平与APACHEⅡ评分均呈正相关关系（r分别为0.745、0.793，P均＜0.01）。

2.4 VAP患者预后不良的影响因素分析结果 VAP患者死亡者与存活者临床资料比较见表2。以VAP患者预后（死亡=1，存活=0）为因变量，以年龄、机械通气时间、糖尿病史、通气方式、平均动脉压、抗菌药物、通气体位、病灶累及肺叶、APACHEⅡ评分、sRAGE、Nampt 为自变量，纳入多因素Logistic 回归模型。结果显示，年龄≥60 岁、机械通气时间≥72 h、糖尿病史、气管切开、病灶累及肺叶≥2个、APACHEⅡ评分、sRAGE、Nampt为VAP患者预后不良的独立危险因素，而平均动脉压≥65 mmHg 则为其独立保护因素（P均＜0.05），见表3。

2.5 血浆sRAGE、Nampt 水平对VAP 患者预后不良的预测价值 ROC 曲线分析显示，血浆sRAGE 水平预测VAP患者预后不良的AUC 为0.802（95%CI：0.727～0.864），其cut off 值为2.40 ng/L，此时其预测VAP 患者预后不良的灵敏度、特异度分别为68.29%、73.53%；血浆Nampt 水平预测VAP 患者预后不良的AUC 为0.799（95%CI：0.724～0.861），其cut off 值为3.03 ng/mL，此时其预测VAP 患者预后不良的灵敏度、特异度分别为73.17%、71.57%；血浆sRAGE、Nampt 水平联合预测VAP 患者预后不良的AUC 为0.870（95% CI：0.804～0.921），其预测VAP患者预后不良的灵敏度、特异度分别为85.37%、79.41%。血浆sRAGE、Nampt 水平联合预测VAP 患者预后不良的AUC 显著高于血浆sRAGE、Nampt 水平单独（Z分别为2.056、2.199，P均＜0.05）。

3 讨论

流行病学调查显示，我国VAP 的发生率为4.7%～55.8%，全因病死率为19.4%～51.6%［6-7］。本研究143 例VAP 患者病死率为28.67%，与国内VAP 总体病死率接近，说明VAP 患者病死率较高。因此，准确评估VAP 病情程度并及时干预其危险因素对提高患者生存率意义重大。

病原体到达支气管远端和肺泡，突破宿主防御机制，在肺部繁殖并引起侵袭性损害，是导致VAP发生的主要原因。因此，炎症反应是VAP 发生、发展的重要机制［2］。RAGE为免疫球蛋白超家族成员，广泛分布于单核巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞等表面，通过与其配体结合引起细胞持续活化，并通过核因子κB 信号通路促进炎症细胞募集和扩大炎症反应［8］。sRAGE 由 内 源 性 裂 解 型RAGE 和 分 泌 型RAGE 组成，可竞争性结合RAGE 配体，因其不具备胞内区和跨膜区结构，故其与配体结合后能够阻断RAGE 信号传导［9］。有研究报道，肺炎小鼠肺组织RAGE 表达上调，阻断RAGE 信号则能抑制肺部炎症反应［10］。本研究结果显示，观察组血浆sRAGE 水平显著高于对照组，说明sRAGE可能参与VAP的发生、发展。究其原因，血浆sRAGE 水平升高为机体的代偿性反应，通过竞争性结合RAGE 配体抑制和阻断RAGE 引起的炎症反应。近年有研究报道，在急性呼吸窘迫综合征、重症肺炎等肺部损伤或感染患者外周血sRAGE 水平升高，并且其水平可用于评估患者病情程度［11-12］。本研究结果显示，随着病情程度加重，VAP 患者血浆sRAGE 水平逐渐升高，且其水平与APACHEⅡ评分呈正相关关系。提示血浆sRAGE 水平与VAP 病情程度密切相关。本研究结果还发现，高血浆sRAGE水平VAP患者预后不良的概率增加1.561 倍，提示sRAGE 可作为预测VAP 患者预后不良的生物标志物；ROC 曲线分析显示，血浆sRAGE 水平预测VAP 患者预后不良的AUC 为0.802。结果表明，血浆sRAGE 水平可用于VAP 患者病情程度和预后评估。Nampt为NAD合成的限速酶，生理状态下水平较低，而在炎症状态下迅速升高。虽然Nampt不具备促炎症细胞拥有的出胞信号肽序列，但其释放到细胞外后能够激活促分裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3 激酶、核因子κB、STAT3等信号通路，从而激活炎症反应［13］。本研究结果显示，观察组血浆Nampt 水平显著高于对照组，提示Nampt 可能参与VAP 的发生、发展，这与Nampt 能够通过多种信号途径参与炎症反应有关。在脂多糖诱导的急性炎症性肺损伤模型中，肺组织Nampt mRNA 表达上调，敲除Nampt 后肺部炎症损伤显著改善［14］。本研究结果显示，随着病情程度加重，VAP患者血浆Nampt 水平逐渐升高，且其水平与APACHEⅡ评分呈正相关关系。提示血浆Nampt 水平与VAP 病情程度密切相关。本研究结果还发现，高血浆Nampt 水平VAP 患者预后不良的概率增加1.345 倍；ROC 曲线分析显示，血浆Nampt 水平预测VAP 患者预后不良的AUC 为0.799。结果表明血浆Nampt 水平可用于VAP 患者病情程度和预后评估。本研究结果发现，血浆sRAGE、Nampt水平联合预测VAP 患者预后不良的AUC 显著高于血浆sRAGE、Nampt 水平单独。提示血浆sRAGE、Nampt 水平联合能够更准确地评估VAP患者病情程度和预后。

表2 VAP患者死亡者与存活者临床资料比较

表3 VAP患者预后不良影响因素的多因素Logistics回归分析结果

本研究结果还发现，年龄≥60岁、机械通气时间≥72 h、糖尿病史、气管切开、平均动脉压＜65 mmHg、病灶累及肺叶≥2 个、APACHEⅡ评分为VAP 患者预后不良的独立危险因素。究其原因：重症监护室的老年患者病情往往更加危重，且基础疾病较多，发生VAP 后机体状况更差；VAP 主要是由致病菌侵入肺部引起，随着机械通气时间延长，致病菌侵入越来越多，且随着治疗日久，耐药性不断升高，导致患者预后不良［15］；代谢紊乱不仅会影响患者免疫功能，还会引起营养不良，加重感染程度，从而影响患者预后［16］；严重感染可导致循环功能减退，引起持续性低血压，导致组织器官灌注不足，还可引起脓毒症休克，进而影响患者预后；病灶累及肺叶越多，患者病情越重，预后越差［17］。

综上所述，VAP患者血浆sRAGE、Nampt水平显著升高，其水平变化与病情程度和预后密切相关；血浆sRAGE、Nampt水平升高是VAP患者预后不良的独立危险因素，并可作为预测VAP患者预后不良的生物标志物。